Estatinas para prevenção da progressão da doença e hospitalização na cirrose hepática (STATLiver)

Introdução Vários estudos demonstraram os efeitos benéficos das estatinas nas doenças vasculares e cardíacas. As estatinas têm efeitos antitrombóticos, diminuem o estresse oxidativo e a inflamação na parede do vaso e melhoram a disfunção endotelial por aumentar a produção de óxido nítrico (NO) nas células endoteliais.

As estatinas também podem inibir a fibrogênese em ratos cirróticos. Nos últimos anos, uma série de estudos piloto avaliou os efeitos da sinvastatina na hipertensão portal e no risco de sangramento varicoso.

Apenas alguns estudos avaliaram a eficácia das estatinas na cirrose de etiologia mista e na cirrose descompensada. Ensaios clínicos de alta qualidade focaram nos efeitos hemodinâmicos da sinvastatina na hipertensão portal. Evidências que apóiam o uso de estatinas em um cenário clínico do mundo real e dados sobre os efeitos na inflamação e geração de fibrose no fígado em humanos estão em alta demanda.

Cenário do estudo O estudo será realizado em hospitais universitários com encaminhamento terciário de outros hospitais, departamentos e clínica geral. Pacientes encaminhados para ambulatórios ou hospitalizados na Unidade Gastro, Hospital Amager Hvidovre (AHH) e Departamento de Hepatologia e Gastroenterologia, Hospital Universitário de Aarhus (AUH), todos dinamarqueses são elegíveis para inclusão.

Estudo parte um

Após a inscrição dos primeiros 48 participantes, uma avaliação da viabilidade do estudo será realizada nos seguintes parâmetros:

i) taxas de recrutamento, ii) alocação de recursos adequados ao estudo, iii) segurança para os participantes.

A primeira parte do estudo fornecerá dados para conduzir um estudo piloto sobre os parâmetros exploratórios de inflamação, proteômica e metabolômica.

O subestudo aplicará a seguinte metodologia:

As análises iniciais do material biológico são realizadas de forma cega com base no studyID, sem revelar a alocação para atorvastatina ou placebo.

As comparações entre os grupos são realizadas por alocação cega, ou seja, as análises são realizadas como: grupo A versus grupo B, sem conhecimento prévio de qual grupo recebeu a droga ativa.

A avaliação científica e a tradução clínica dos resultados e dados do estudo só são realizadas após a revelação de qual grupo recebeu o medicamento ativo.

Estudo Parte Dois

Se o comitê diretivo considerar todas as três condições: recrutamento, recursos e segurança adequados, o estudo continuará na Parte Dois, com inscrição de até 162 participantes conforme necessário para equilibrar os desfechos clínicos.

Critérios para descontinuação da intervenção:

A descontinuação do medicamento experimental será realizada em caso de:

• O participante retira o consentimento informado.
• Os participantes atingem um desfecho primário (morte ou transplante de fígado).
• O participante vivencia eventos adversos graves que colocam em risco a vida ou a viabilidade do participante.
• O participante desenvolve toxicidade, intolerância ou alergia associada à medicação de intervenção.
• O participante do estudo é internado no hospital por outra morbidade incompatível com o tratamento adicional com atorvastatina.
• A cegueira é revelada.
• Um participante do estudo será classificado como abandonado do estudo se o participante tiver ingerido menos de 55% de atorvastatina ou placebo nos dias 180.

Métodos estatísticos Os dados serão analisados ​​como medidas repetidas Análise de variância (ANOVA). Grupos independentes serão comparados usando teste T não pareado ou testes não paramétricos, dependendo da distribuição de normalidade dos dados. A análise de sobrevivência será realizada por análises de regressão de Cox.

As análises estatísticas serão realizadas de acordo com o protocolo e com a intenção de tratar as análises.

Os dados ausentes não serão substituídos, mas deixados em branco na análise estatística. Para análises de intenção de tratamento em medidas repetidas, o último valor disponível será transportado para o último valor.

Tamanho da amostra

Dados anteriores podem indicar que o tempo médio de sobrevivência no tratamento de controle é de 35 meses. Se a taxa de risco real (risco relativo) de sujeitos de controle em relação a sujeitos experimentais for 0,52, precisaremos estudar 70 sujeitos experimentais e 70 sujeitos de controle para rejeitar a hipótese nula de que as curvas de sobrevivência experimental e de controle são iguais com probabilidade (poder). 0,85. A probabilidade de erro Tipo I associada ao teste dessa hipótese nula é de 0,05.

Com uma taxa de abandono esperada de quinze por cento, planejamos inscrever um total de 162 participantes nas Partes Um e Dois do Estudo, para atingir o desfecho clínico de sobrevivência.

Auditoria O estudo será aprovado pelas Autoridades Dinamarquesas de Saúde e Medicina e pode estar sujeito a auditoria por esta instituição, independente do patrocinador e dos investigadores. O investigador permite o acesso direto aos dados e documentos de origem (incluindo registros de pacientes) usados ​​no estudo para monitoramento, auditoria e/ou inspeção das unidades GCP e da Agência Dinamarquesa de Medicamentos.

Biobanco Um biobanco contendo sangue e tecido hepático é estabelecido para o ensaio. O biobanco contém as duas amostras para as análises planejadas e, em caso de excesso de material, as amostras serão armazenadas em um biobanco para futuras pesquisas.

Todas as investigações e resultados derivados do biobanco para pesquisas futuras servirão ao propósito de melhorar a vida e a saúde dos pacientes com cirrose hepática.

A aprovação da ética em pesquisa O registro pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados foi realizado em 9 de abril de 2019. O pedido de aprovação nos Comitês de Ética Científica da Região da Capital da Dinamarca foi aprovado em: 3 de setembro de 2019, com alterações aprovadas em: 20 de janeiro de 2020 (protocolo versão 2) e 7 de agosto de 2020 (protocolo versão 3).

Assistência jurídica A assessoria jurídica para contratos e acordos é fornecida pelo Centre for Innovation and Research, The Capital Region of Denmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Declaração de interesses Os autores deste protocolo não têm interesses financeiros (não possuem participação, propriedade e não fornecem serviços acadêmicos) a nenhuma empresa médica envolvida na produção ou comercialização de estatinas.

Seguro Os pacientes que participarem deste estudo serão segurados pelo seguro nacional do paciente. Os participantes do estudo são informados dessa relação por meio de informações por escrito sobre os direitos do participante do estudo. O patrocinador e os investigadores são cobertos pelo seguro legal da AHH e AUH.

Política de divulgação Este estudo apoiará uma política de acesso aberto e visa preparar todos os dados coletados para publicação de forma anônima em um banco de dados de acesso aberto após a divulgação dos resultados pré-definidos do estudo.