Statine zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit und der Hospitalisierung bei Leberzirrhose (STATLiver)

Einleitung Mehrere Studien haben die positive Wirkung von Statinen bei Gefäß- und Herzerkrankungen gezeigt. Statine haben antithrombotische Wirkungen, verringern oxidativen Stress und Entzündungen an der Gefäßwand und verbessern die endotheliale Dysfunktion, indem sie die Produktion von Stickoxid (NO) in Endothelzellen erhöhen.

Statine können auch die Fibrogenese bei zirrhotischen Ratten hemmen. In den letzten Jahren wurden in einer Reihe von Pilotstudien die Wirkungen von Simvastatin auf die portale Hypertension und das Varizenblutungsrisiko untersucht.

Nur wenige Studien haben die Wirksamkeit von Statinen bei Zirrhose gemischter Ätiologie und dekompensierter Zirrhose untersucht. Qualitativ hochwertige klinische Studien konzentrierten sich auf die hämodynamische Wirkung von Simvastatin auf portale Hypertension. Es besteht eine große Nachfrage nach Beweisen, die die Verwendung von Statinen in einem realen klinischen Umfeld unterstützen, und Daten zu den Auswirkungen auf Entzündungen und die Entstehung von Fibrose in der Leber beim Menschen.

Studienumfeld Die Studie wird in Universitätskliniken mit tertiärer Zuweisung von anderen Krankenhäusern, Abteilungen und Hausarztpraxen durchgeführt. Patienten, die an die Ambulanzen überwiesen oder in der Gastro Unit, dem Amager Hvidovre Hospital (AHH) und der Abteilung für Hepatologie und Gastroenterologie, Aarhus University Hospital (AUH), in ganz Dänemark stationär behandelt werden, kommen für die Aufnahme in Frage.

Studienteil Eins

Nach Einschreibung der ersten 48 Teilnehmer wird eine Bewertung der Durchführbarkeit der Studie anhand der folgenden Parameter durchgeführt:

i) Rekrutierungsraten, ii) Zuweisung angemessener Ressourcen für die Studie, iii) Sicherheit für die Teilnehmer.

Studienteil Eins wird Daten zur Durchführung einer Pilotstudie zu den explorativen Endpunkten Entzündung, Proteomik und Metabolomik liefern.

Die Teilstudie wendet die folgende Methodik an:

Anfängliche Analysen von biologischem Material werden basierend auf der Studien-ID verblindet durchgeführt, ohne eine Zuordnung zu Atorvastatin oder Placebo aufzudecken.

Der Vergleich zwischen den Gruppen wird durch verblindete Zuordnung durchgeführt, was bedeutet, dass die Analyse wie folgt durchgeführt wird: Gruppe A gegenüber Gruppe B, ohne vorherige Kenntnis darüber, welche Gruppe das aktive Arzneimittel erhalten hat.

Eine wissenschaftliche Auswertung und klinische Übersetzung von Studienergebnissen und Daten erfolgt erst nach Bekanntgabe, welche Gruppe das aktive Medikament erhalten hat.

Studienteil Zwei

Wenn der Lenkungsausschuss alle drei Bedingungen für angemessen hält: Rekrutierung, Ressourcen und Sicherheit, wird die Studie in Teil Zwei fortgesetzt, wobei je nach Bedarf bis zu 162 Teilnehmer aufgenommen werden, um die klinischen Endpunkte auszugleichen.

Kriterien für den Abbruch der Intervention:

Das Absetzen des Studienmedikaments erfolgt in folgenden Fällen:

• Der Teilnehmer widerruft die informierte Einwilligung.
• Die Teilnehmer erreichen einen primären Endpunkt (Tod oder Lebertransplantation).
• Der Teilnehmer erlebt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die ein Risiko für das Leben oder die Lebensfähigkeit des Teilnehmers darstellen.
• Der Teilnehmer entwickelt Toxizität, Unverträglichkeit oder Allergie im Zusammenhang mit Interventionsmedikamenten.
• Der Studienteilnehmer wird wegen einer anderen Morbidität, die mit einer weiteren Behandlung mit Atorvastatin nicht vereinbar ist, ins Krankenhaus eingeliefert.
• Blendung wird aufgedeckt.
• Ein Studienteilnehmer wird als Studienabbrecher eingestuft, wenn er an Tag 180 weniger als 55 % Atorvastatin oder Placebo eingenommen hat.

Statistische Methoden Die Daten werden als Varianzanalyse (ANOVA) mit wiederholten Messungen analysiert. Unabhängige Gruppen werden je nach Normalverteilung der Daten unter Verwendung von ungepaarten T-Tests oder nichtparametrischen Tests verglichen. Die Überlebensanalyse wird durch Cox-Regressionsanalysen durchgeführt.

Statistische Analysen werden gemäß dem Protokoll und als Intention-to-Treat-Analysen durchgeführt.

Fehlende Daten werden nicht ersetzt, sondern bei der statistischen Auswertung leer gelassen. Bei Intention-to-treat-Analysen zu Messwiederholungen wird der letzte verfügbare Wert auf den letzten Wert vorgetragen.

Probengröße

Frühere Daten können darauf hindeuten, dass die mediane Überlebenszeit bei der Kontrollbehandlung 35 Monate beträgt. Wenn das wahre Hazard-Verhältnis (relatives Risiko) von Kontrollpersonen relativ zu Versuchspersonen 0,52 beträgt, müssen wir 70 Versuchspersonen und 70 Kontrollpersonen untersuchen, um die Nullhypothese abzulehnen, dass die experimentelle und die Kontroll-Überlebenskurve gleich der Wahrscheinlichkeit (Stärke) sind. 0,85. Die mit dem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05.

Mit einer erwarteten Drop-out-Rate von fünfzehn Prozent planen wir, insgesamt 162 Teilnehmer in die Studienteile Eins und Zwei aufzunehmen, um den klinischen Endpunkt des Überlebens zu erreichen.

Auditierung Die Studie wird von den dänischen Gesundheits- und Medizinbehörden genehmigt und kann von dieser Institution unabhängig vom Sponsor und den Prüfärzten auditiert werden. Der Prüfer ermöglicht den direkten Zugriff auf Quelldaten und Dokumente (einschließlich Patientenakten), die in der Studie zur Überwachung, Prüfung und/oder Inspektion von GCP-Einheiten und der dänischen Arzneimittelbehörde verwendet werden.

Biobank Für die Studie wird eine Biobank mit Blut- und Lebergewebe aufgebaut. Die Biobank enthält sowohl Proben für geplante Analysen als auch im Falle von überschüssigem Material werden Proben in einer Biobank für zukünftige Forschungen aufbewahrt.

Alle Untersuchungen und Ergebnisse aus der Biobank für die zukünftige Forschung dienen dem Zweck, das Leben und die Gesundheit von Patienten mit Leberzirrhose zu verbessern.

Genehmigung der Forschungsethik Die Registrierung durch die dänische Datenschutzbehörde wurde am 9. April 2019 durchgeführt. Der Antrag auf Genehmigung bei den wissenschaftlichen Ethikkommissionen der dänischen Hauptstadtregion wurde genehmigt bis: 3. September 2019, mit Änderungen genehmigt bis: 20. Januar 2020 (Protokollversion 2) und 7. August 2020 (Protokollversion 3).

Rechtsberatung Rechtsberatung zu Verträgen und Vereinbarungen bietet das Centre for Innovation and Research, The Capital Region of Denmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Interessenerklärung Die Autoren dieses Protokolls haben keine finanziellen Interessen (besitzen keine Beteiligungen, kein Eigentum und erbringen keine akademischen Dienstleistungen) gegenüber medizinischen Unternehmen, die an der Herstellung oder Vermarktung von Statinen beteiligt sind.

Versicherung Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, sind über die nationale Patientenversicherung versichert. Auf diesen Zusammenhang werden die Studienteilnehmer in einer schriftlichen Aufklärung über die Rechte der Studienteilnehmer hingewiesen. Sponsor und Prüfer sind bei der AHH und AUH gesetzlich versichert.

Verbreitungspolitik Diese Studie wird eine Open-Access-Politik unterstützen und zielt darauf ab, alle gesammelten Daten zur Veröffentlichung in anonymisierter Form in einer Open-Access-Datenbank nach Verbreitung der vordefinierten Studienergebnisse aufzubereiten.