Statines voor de preventie van ziekteprogressie en ziekenhuisopname bij levercirrose (STATLiver)

Inleiding Verschillende onderzoeken hebben de gunstige effecten van statines bij vasculaire en hartaandoeningen aangetoond. Statines hebben antitrombotische effecten, verminderen oxidatieve stress en ontsteking aan de vaatwand en verbeteren de endotheliale disfunctie door de productie van stikstofmonoxide (NO) in endotheelcellen te verhogen.

Statines kunnen ook fibrogenese remmen bij cirrotische ratten. In de afgelopen jaren heeft een reeks pilotstudies de effecten van simvastatine op portale hypertensie en het risico op varicesbloedingen beoordeeld.

Slechts enkele studies hebben de werkzaamheid van statines bij cirrose van gemengde etiologie en gedecompenseerde cirrose geëvalueerd. Klinische onderzoeken van hoge kwaliteit hebben zich gericht op de hemodynamische effecten van simvastatine op portale hypertensie. Er is veel vraag naar bewijs ter ondersteuning van het gebruik van statines in een echte klinische setting en naar gegevens over de effecten op ontsteking en het ontstaan ​​van fibrose in de lever bij mensen.

Studiesetting De proef vindt plaats in academische ziekenhuizen met tertiaire verwijzing vanuit andere ziekenhuizen, afdelingen en huisartspraktijken. Patiënten die zijn doorverwezen naar de poliklinieken of die zijn opgenomen in de Gastro Unit, Amager Hvidovre Hospital (AHH) en Department of Hepatology and Gastroenterology, Aarhus University Hospital (AUH), alle Denemarken komen in aanmerking voor opname.

Bestudeer deel een

Na inschrijving van de eerste 48 deelnemers wordt een evaluatie van de haalbaarheid van de proef uitgevoerd op de volgende parameters:

i) wervingspercentages, ii) toewijzing van voldoende middelen aan het onderzoek, iii) veiligheid voor de deelnemers.

Studie Deel Een zal gegevens opleveren om een ​​pilootstudie uit te voeren naar de verkennende eindpunten van inflammatie, proteomics en metabolomics.

In het deelonderzoek wordt de volgende methodiek toegepast:

Initiële analyses van biologisch materiaal worden geblindeerd uitgevoerd op basis van studie-ID, zonder toewijzing aan atorvastatine of placebo aan het licht te brengen.

Vergelijking tussen groepen wordt uitgevoerd door geblindeerde toewijzing, wat betekent dat analyse wordt uitgevoerd als: groep A versus groep B, zonder voorafgaande kennis van welke groep het actieve medicijn heeft gekregen.

Wetenschappelijke evaluatie en klinische vertaling van studieresultaten en gegevens worden alleen uitgevoerd na onthulling van welke groep het actieve medicijn heeft gekregen.

Bestudeer deel twee

Als de stuurgroep aan alle drie de voorwaarden voldoet: werving, middelen en veiligheid, gaat de studie door naar deel twee, met inschrijving tot 162 deelnemers zoals vereist om de klinische eindpunten in evenwicht te brengen.

Criteria voor stopzetting van de interventie:

Stopzetting van het proefgeneesmiddel zal worden uitgevoerd in geval van:

• De deelnemer trekt geïnformeerde toestemming in.
• Deelnemers bereiken een primair eindpunt (overlijden of levertransplantatie).
• De deelnemer ervaart ernstige ongewenste gebeurtenissen die een risico vormen voor het leven of de levensvatbaarheid van de deelnemer.
• De deelnemer ontwikkelt toxiciteit, intolerantie of allergie geassocieerd met interventiemedicatie.
• De deelnemer aan het onderzoek wordt opgenomen in het ziekenhuis voor andere aandoeningen die onverenigbaar zijn met verdere behandeling met atorvastatine.
• Verblinding wordt onthuld.
• Een proefdeelnemer wordt geclassificeerd als uitgevallen als de deelnemer op dag 180 minder dan 55% atorvastatine of placebo heeft ingenomen.

Statistische methoden Gegevens zullen worden geanalyseerd als herhaalde metingen Variantieanalyse (ANOVA). Onafhankelijke groepen zullen worden vergeleken met behulp van ongepaarde T-test of niet-parametrische tests, afhankelijk van de normaliteitsverdeling van gegevens. Overlevingsanalyse zal worden uitgevoerd door middel van Cox-regressieanalyses.

Statistische analyses worden uitgevoerd volgens het protocol en als intention-to-treat-analyses.

Ontbrekende gegevens worden niet vervangen, maar blanco gelaten in statistische analyse. Voor intentie om analyses op herhaalde metingen te behandelen, wordt de laatst beschikbare waarde overgedragen naar de laatste waarde.

Steekproefgrootte

Eerdere gegevens kunnen erop wijzen dat de mediane overlevingstijd bij de controlebehandeling 35 maanden is. Als de werkelijke hazard ratio (relatief risico) van controlepersonen ten opzichte van proefpersonen 0,52 is, moeten we 70 proefpersonen en 70 controlepersonen bestuderen om de nulhypothese te verwerpen dat de overlevingscurven van het experiment en de controlegroep gelijk zijn aan de waarschijnlijkheid (macht) 0,85. De Type I-foutkans geassocieerd met de test van deze nulhypothese is 0,05.

Met een verwacht uitvalpercentage van vijftien procent zijn we van plan om in totaal 162 deelnemers in te schrijven voor Studie Deel Een en Twee, om het klinische eindpunt van overleving te bereiken.

Auditing De proef zal worden goedgekeurd door de Deense autoriteiten voor gezondheid en geneeskunde en kan worden onderworpen aan auditing door deze instelling, onafhankelijk van de sponsor en onderzoekers. Onderzoeker geeft directe toegang tot brongegevens en documenten (inclusief patiëntendossiers) die in het onderzoek worden gebruikt voor monitoring, auditing en/of inspectie van GCP-eenheden en het Deense Geneesmiddelenbureau.

Biobank Voor de proef wordt een biobank met bloed en leverweefsel aangelegd. De biobank bevat beide monsters voor geplande analyses en bij overtollig materiaal worden monsters opgeslagen in een biobank voor toekomstig onderzoek.

Alle onderzoeken en resultaten van de biobank voor toekomstig onderzoek zullen dienen om het leven en de gezondheid van patiënten met levercirrose te verbeteren.

Goedkeuring van onderzoeksethiek Registratie door het Deense bureau voor gegevensbescherming vond plaats op 9 april 2019. Aanvraag voor goedkeuring bij de wetenschappelijke ethische commissies van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken werd goedgekeurd op: 3 september 2019, met wijzigingen goedgekeurd op: 20 januari 2020 (protocolversie 2) en 7 augustus 2020 (protocolversie 3).

Juridische bijstand Juridisch advies voor contracten en overeenkomsten wordt verstrekt door Centre for Innovation and Research, The Capital Region of Denmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Belangenverklaring De auteurs van dit protocol hebben geen financiële belangen (hebben geen belangen, geen eigendom en verlenen geen academische diensten) aan medische bedrijven die betrokken zijn bij de productie of marketing van statines.

Verzekering Patiënten die deelnemen aan deze studie zijn verzekerd via de landelijke patiëntenverzekering. Proefdeelnemers worden op de hoogte gesteld van deze relatie in schriftelijke informatie over de rechten van proefdeelnemers. Sponsor en onderzoekers zijn wettelijk verzekerd bij AHH en AUH.

Verspreidingsbeleid Deze studie ondersteunt een open access-beleid en heeft tot doel alle verzamelde gegevens voor te bereiden op publicatie in geanonimiseerde vorm in een open access-database na verspreiding van de vooraf gedefinieerde onderzoeksresultaten.