Statiner til forebyggelse af sygdomsprogression og hospitalsindlæggelse ved levercirrhose (STATLiver)

Introduktion Adskillige undersøgelser har påvist de gavnlige virkninger af statiner ved kar- og hjertesygdomme. Statiner har antitrombotiske virkninger, mindsker oxidativt stress og inflammation ved karvæggen og forbedrer endoteldysfunktion ved at øge produktionen af ​​nitrogenoxid (NO) i endotelceller.

Statiner kan også hæmme fibrogenese hos cirrose rotter. I de senere år har en række pilotundersøgelser vurderet effekten af ​​simvastatin på portal hypertension og risiko for variceal blødning.

Kun få undersøgelser har evalueret effektiviteten af ​​statiner ved cirrhose af blandet ætiologi og dekompenseret cirrhose. Kliniske forsøg af høj kvalitet har fokuseret på de hæmodynamiske virkninger af simvastatin på portal hypertension. Der er stor efterspørgsel efter dokumentation, der understøtter brugen af ​​statiner i kliniske omgivelser i den virkelige verden, og data om virkningerne på inflammation og generering af fibrose i leveren hos mennesker.

Studieretning Forsøget vil foregå på universitetshospitaler med videregående henvisning fra andre sygehuse, afdelinger og almen praksis. Patienter henvist til ambulatoriet eller indlagt på Gastroenheden, Amager Hvidovre Hospital (AHH) og Hepatologisk og Gastroenterologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital (AUH), hele Danmark er berettiget til optagelse.

Undersøg første del

Efter tilmelding af de første 48 deltagere vil der blive foretaget en evaluering af forsøgets gennemførlighed på følgende parametre:

i) rekrutteringsrater, ii) allokering af tilstrækkelige ressourcer til forsøget, iii) sikkerhed for deltagerne.

Undersøgelse del 1 vil levere data til at udføre en pilotundersøgelse af de eksplorative endepunkter af inflammation, proteomics og metabolomics.

Delstudiet vil anvende følgende metode:

Indledende analyser af biologisk materiale udføres blindt baseret på studie-ID uden at afsløre allokering til atorvastatin eller placebo.

Sammenligning mellem grupper udføres ved blindet allokering, hvilket betyder, at analysen udføres som: gruppe A versus gruppe B, uden forudgående viden om, hvilken gruppe der fik det aktive lægemiddel.

Videnskabelig evaluering og klinisk oversættelse af undersøgelsesresultater og data udføres kun efter afsløring af, hvilken gruppe der modtog det aktive lægemiddel.

Undersøgelse anden del

Hvis styregruppen finder alle tre betingelser: rekruttering, ressourcer og sikkerhed tilstrækkelige, vil forsøget fortsætte ind i del 2, med tilmelding af op til 162 deltagere efter behov for at balancere de kliniske endepunkter.

Kriterier for afbrydelse af intervention:

Seponering af forsøgslægemidlet vil blive udført i tilfælde af:

• Deltageren trækker informeret samtykke tilbage.
• Deltagerne når et primært endepunkt (død eller levertransplantation).
• Deltageren oplever alvorlige uønskede hændelser, der udgør en risiko for deltagerens liv eller levedygtighed.
• Deltageren udvikler toksicitet, intolerance eller allergi forbundet med interventionsmedicin.
• Forsøgsdeltageren er indlagt på hospitalet for anden sygelighed, der er uforenelig med yderligere behandling med atorvastatin.
• Blænding afsløres.
• En forsøgsdeltager vil blive klassificeret som droppet ud af undersøgelsen, hvis deltageren har indtaget mindre end 55 % atorvastatin eller placebo på dag 180.

Statistiske metoder Data vil blive analyseret som gentagne mål. Variansanalyse (ANOVA). Uafhængige grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af uparrede T-test eller ikke-parametriske tests afhængigt af normalitetsfordelingen af ​​data. Overlevelsesanalyse vil blive udført ved Cox-regressionsanalyser.

Statistiske analyser vil blive udført i henhold til protokol og som intention om at behandle analyser.

Manglende data vil ikke blive erstattet, men efterladt tomt i statistisk analyse. For intention om at behandle analyser på gentagne mål, vil den sidst tilgængelige værdi blive overført til sidste værdi.

Prøvestørrelse

Tidligere data kan indikere, at den gennemsnitlige overlevelsestid på kontrolbehandlingen er 35 måneder. Hvis det sande hazard ratio (relativ risiko) for kontrolpersoner i forhold til forsøgspersoner er 0,52, bliver vi nødt til at studere 70 forsøgspersoner og 70 kontrolpersoner for at afvise nulhypotesen om, at forsøgs- og kontroloverlevelseskurverne er lig med sandsynlighed (power) 0,85. Type I fejlsandsynligheden forbundet med testen af ​​denne nulhypotese er 0,05.

Med en forventet frafaldsrate på femten procent planlægger vi at tilmelde i alt 162 deltagere i undersøgelses del 1 og 2 for at nå det kliniske endepunkt for overlevelse.

Revision Forsøget godkendes af Sundhedsstyrelsen og kan være underlagt revision af denne institution, uafhængigt af sponsor og efterforskere. Investigator giver direkte adgang til kildedata og dokumenter (inklusive patientjournaler) brugt i forsøget til overvågning, audit og/eller inspektion fra GCP-enheder og Lægemiddelstyrelsen.

Biobank Til forsøget etableres en biobank indeholdende blod og levervæv. Biobanken indeholder både prøver til planlagte analyser, og i tilfælde af overskydende materiale vil prøverne blive opbevaret i en biobank til fremtidig forskning.

Alle undersøgelser og resultater afledt af biobanken til fremtidig forskning vil tjene det formål at forbedre liv og helbred for patienter med levercirrhose.

Forskningsetisk godkendelse Datatilsynets registrering er foretaget den 9. april 2019. Ansøgning om godkendelse hos Region Hovedstadens Videnskabsetiske Komitéer blev godkendt af: 3. september 2019 med ændringer godkendt af: 20. januar 2020 (protokolversion 2) og 7. august 2020 (protokolversion 3).

Juridisk bistand Juridisk rådgivning til kontrakter og aftaler ydes af Center for Innovation og Forskning, Region Hovedstaden c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, 2200 København N.

Interesseerklæring Forfattere af denne protokol har ingen økonomiske interesser (indehaver ingen andel, intet ejerskab og yder ikke akademiske tjenester) til nogen medicinske virksomheder, der er involveret i produktion eller markedsføring af statiner.

Forsikring Patienter, der deltager i dette forsøg, vil være forsikret gennem den nationale patientforsikring. Forsøgsdeltagere informeres om denne relation i skriftlig information om forsøgsdeltagers rettigheder. Sponsor og efterforskere er dækket af lovpligtig forsikring fra AHH og AUH.

Formidlingspolitik Denne undersøgelse vil understøtte en åben adgangspolitik og har til formål at forberede alle indsamlede data til offentliggørelse i anonymiseret form i en åben adgangsdatabase efter formidling af de foruddefinerede forsøgsresultater.