Estatinas para la prevención de la progresión de la enfermedad y la hospitalización en la cirrosis hepática (STATLiver)

Introducción Varios estudios han demostrado los efectos beneficiosos de las estatinas en enfermedades vasculares y cardíacas. Las estatinas tienen efectos antitrombóticos, disminuyen el estrés oxidativo y la inflamación en la pared del vaso y mejoran la disfunción endotelial al aumentar la producción de óxido nítrico (NO) en las células endoteliales.

Las estatinas también pueden inhibir la fibrogénesis en ratas cirróticas. En los últimos años, una serie de estudios piloto han evaluado los efectos de la simvastatina sobre la hipertensión portal y el riesgo de hemorragia por várices.

Solo unos pocos estudios han evaluado la eficacia de las estatinas en cirrosis de etiología mixta y cirrosis descompensada. Los ensayos clínicos de alta calidad se han centrado en los efectos hemodinámicos de la simvastatina en la hipertensión portal. La evidencia que respalda el uso de estatinas en un entorno clínico real y los datos sobre los efectos sobre la inflamación y la generación de fibrosis en el hígado en humanos tienen una gran demanda.

Ámbito del estudio El ensayo se llevará a cabo en hospitales universitarios con derivación terciaria de otros hospitales, departamentos y práctica general. Los pacientes remitidos a las clínicas ambulatorias u hospitalizados en la Unidad de Gastro, Hospital Amager Hvidovre (AHH) y el Departamento de Hepatología y Gastroenterología, Hospital Universitario de Aarhus (AUH), todos Dinamarca son elegibles para la inclusión.

Estudiar la primera parte

Después de la inscripción de los primeros 48 participantes, se realizará una evaluación de la viabilidad del ensayo sobre los siguientes parámetros:

i) tasas de reclutamiento, ii) asignación de recursos adecuados al ensayo, iii) seguridad para los participantes.

La primera parte del estudio proporcionará datos para realizar un estudio piloto sobre los criterios de valoración exploratorios de la inflamación, la proteómica y la metabolómica.

El subestudio aplicará la siguiente metodología:

Los análisis iniciales del material biológico se realizan de forma ciega según el ID del estudio, sin revelar la asignación a atorvastatina o placebo.

La comparación entre grupos se realiza mediante asignación ciega, lo que significa que los análisis se realizan como: grupo A versus grupo B, sin conocimiento previo de qué grupo recibió el fármaco activo.

La evaluación científica y la traducción clínica de los resultados y datos del estudio solo se realizan después de revelar qué grupo recibió el fármaco activo.

Estudiar la segunda parte

Si el comité directivo encuentra que las tres condiciones: reclutamiento, recursos y seguridad son adecuadas, el ensayo continuará en la Parte Dos, con la inscripción de hasta 162 participantes según sea necesario para equilibrar los criterios de valoración clínicos.

Criterios para la interrupción de la intervención:

La interrupción del fármaco del ensayo se realizará en caso de:

• El participante retira el consentimiento informado.
• Los participantes alcanzan un punto final primario (muerte o trasplante de hígado).
• El participante experimenta eventos adversos graves que provocan un riesgo para la vida o la viabilidad del participante.
• El participante desarrolla toxicidad, intolerancia o alergia asociada con la medicación de intervención.
• El participante del ensayo es hospitalizado por otra morbilidad que es incompatible con el tratamiento posterior con atorvastatina.
• Se revela el cegamiento.
• Un participante del ensayo se clasificará como abandonado del estudio si el participante ha ingerido menos del 55 % de atorvastatina o placebo en los días 180.

Métodos estadísticos Los datos se analizarán como medidas repetidas Análisis de varianza (ANOVA). Los grupos independientes se compararán mediante la prueba T no pareada o pruebas no paramétricas según la distribución de normalidad de los datos. El análisis de supervivencia se realizará mediante análisis de regresión de Cox.

Los análisis estadísticos se realizarán según el protocolo y como análisis por intención de tratar.

Los datos faltantes no se reemplazarán, sino que se dejarán en blanco en el análisis estadístico. Para los análisis de intención de tratar en medidas repetidas, el último valor disponible se transferirá al último valor.

Tamaño de la muestra

Los datos previos pueden indicar que el tiempo medio de supervivencia en el tratamiento de control es de 35 meses. Si la razón de riesgo real (riesgo relativo) de los sujetos de control en relación con los sujetos experimentales es 0,52, necesitaremos estudiar 70 sujetos experimentales y 70 sujetos de control para rechazar la hipótesis nula de que las curvas de supervivencia experimental y de control son iguales con probabilidad (potencia) 0,85. La probabilidad de error Tipo I asociada con la prueba de esta hipótesis nula es 0.05.

Con una tasa de abandono esperada del quince por ciento, planeamos inscribir a un total de 162 participantes en las Partes uno y dos del estudio, para alcanzar el punto final clínico de supervivencia.

Auditoría El ensayo será aprobado por las Autoridades Danesas de Salud y Medicina, y puede estar sujeto a auditoría por parte de esta institución, independientemente del patrocinador y los investigadores. Investigator permite el acceso directo a los datos y documentos de origen (incluidos los registros de pacientes) utilizados en el ensayo para el seguimiento, la auditoría o la inspección de las unidades de GCP y la Agencia Danesa de Medicamentos.

Biobanco Se establece un biobanco que contiene sangre y tejido hepático para el ensayo. El biobanco contiene ambas muestras para análisis planificados y, en caso de exceso de material, las muestras se almacenarán en un biobanco para futuras investigaciones.

Todas las investigaciones y resultados derivados del biobanco para futuras investigaciones servirán al propósito de mejorar la vida y la salud de los pacientes con cirrosis hepática.

Aprobación de la ética de la investigación El registro por parte de la Agencia Danesa de Protección de Datos se realizó el 9 de abril de 2019. La solicitud de aprobación en los Comités de Ética Científica de la Región Capital de Dinamarca fue aprobada el: 3 de septiembre de 2019, con enmiendas aprobadas el: 20 de enero de 2020 (versión 2 del protocolo) y 7 de agosto de 2020 (versión 3 del protocolo).

Asistencia legal El asesoramiento legal para contratos y acuerdos es proporcionado por el Centro de Innovación e Investigación, Región Capital de Dinamarca c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhague N.

Declaración de intereses Los autores de este protocolo no tienen intereses financieros (no tienen participaciones, no tienen propiedad y no brindan servicios académicos) a ninguna compañía médica involucrada en la producción o comercialización de estatinas.

Seguro Los pacientes que participen en este ensayo estarán asegurados a través del seguro nacional de pacientes. Los participantes del ensayo son informados de esta relación en la información escrita de los derechos de los participantes del ensayo. El patrocinador y los investigadores están cubiertos por el seguro reglamentario de AHH y AUH.

Política de difusión Este estudio respaldará una política de acceso abierto y tiene como objetivo preparar todos los datos recopilados para su publicación en forma anónima en una base de datos de acceso abierto después de la difusión de los resultados del ensayo predefinidos.