Statyny w zapobieganiu progresji choroby i hospitalizacji w marskości wątroby (STATLiver)

Wprowadzenie W kilku badaniach wykazano korzystne działanie statyn w chorobach naczyń i serca. Statyny mają działanie przeciwzakrzepowe, zmniejszają stres oksydacyjny i stany zapalne w ścianie naczynia oraz poprawiają dysfunkcję śródbłonka poprzez zwiększenie produkcji tlenku azotu (NO) w komórkach śródbłonka.

Statyny mogą również hamować fibrogenezę u szczurów z marskością wątroby. W ostatnich latach w serii badań pilotażowych oceniano wpływ symwastatyny na nadciśnienie wrotne i ryzyko krwawienia z żylaków.

Tylko nieliczne badania oceniały skuteczność statyn w marskości wątroby o mieszanej etiologii i zdekompensowanej marskości wątroby. Wysokiej jakości badania kliniczne koncentrowały się na hemodynamicznym wpływie symwastatyny na nadciśnienie wrotne. Istnieje duże zapotrzebowanie na dowody potwierdzające stosowanie statyn w rzeczywistych warunkach klinicznych oraz dane dotyczące wpływu na stan zapalny i powstawanie zwłóknienia w wątrobie u ludzi.

Miejsce badania Badanie zostanie przeprowadzone w szpitalach uniwersyteckich ze skierowaniem trzeciego stopnia z innych szpitali, oddziałów i przychodni ogólnej. Pacjenci skierowani do przychodni lub hospitalizowani na oddziale gastro, szpitalu Amager Hvidovre (AHH) oraz na oddziale hepatologii i gastroenterologii szpitala uniwersyteckiego w Aarhus (AUH), wszyscy w Danii kwalifikują się do włączenia.

Przestudiuj część pierwszą

Po zarejestrowaniu pierwszych 48 uczestników zostanie przeprowadzona ocena wykonalności próby na następujących parametrach:

i) wskaźniki rekrutacji, ii) przydział odpowiednich zasobów do badania, iii) bezpieczeństwo uczestników.

Część pierwsza badania dostarczy danych do przeprowadzenia badania pilotażowego dotyczącego eksploracyjnych punktów końcowych stanu zapalnego, proteomiki i metabolomiki.

W badaniu cząstkowym zostanie zastosowana następująca metodologia:

Wstępne analizy materiału biologicznego przeprowadza się w trybie ślepej próby na podstawie ID badania, bez ujawniania przydziału do atorwastatyny lub placebo.

Porównanie między grupami odbywa się metodą ślepej alokacji, co oznacza, że ​​analizy przeprowadza się jako: grupa A kontra grupa B, bez wcześniejszej wiedzy, która grupa otrzymała aktywny lek.

Ocena naukowa i tłumaczenie kliniczne wyników i danych z badań są przeprowadzane dopiero po ujawnieniu, która grupa otrzymała aktywny lek.

Przestudiuj część drugą

Jeśli komitet sterujący uzna, że ​​wszystkie trzy warunki: rekrutacja, zasoby i bezpieczeństwo są odpowiednie, badanie będzie kontynuowane w Części Drugiej, z udziałem do 162 uczestników, zgodnie z wymaganiami do zrównoważenia klinicznych punktów końcowych.

Kryteria przerwania interwencji:

Odstawienie badanego leku nastąpi w przypadku:

• Uczestnik cofa świadomą zgodę.
• Uczestnicy osiągają pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon lub przeszczep wątroby).
• Uczestnik doświadcza poważnych zdarzeń niepożądanych, które powodują zagrożenie dla życia lub zdolności do życia uczestnika.
• U uczestnika rozwija się toksyczność, nietolerancja lub alergia związana z lekami interwencyjnymi.
• Uczestnik badania zostaje przyjęty do szpitala z powodu innej choroby, której nie można pogodzić z dalszym leczeniem atorwastatyną.
• Ujawnia się oślepienie.
• Uczestnik badania zostanie sklasyfikowany jako wycofany z badania, jeśli w 180. dniu przyjmie mniej niż 55% atorwastatyny lub placebo.

Metody statystyczne Dane będą analizowane jako powtarzane pomiary Analiza wariancji (ANOVA). Niezależne grupy zostaną porównane za pomocą niesparowanego testu t lub testów nieparametrycznych w zależności od rozkładu normalności danych. Analiza przeżycia zostanie przeprowadzona za pomocą analiz regresji Coxa.

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone zgodnie z protokołem i zgodnie z intencją leczenia analiz.

Brakujące dane nie zostaną zastąpione, ale pozostawione puste w analizie statystycznej. W przypadku zamiaru traktowania analiz na powtarzanych pomiarach ostatnia dostępna wartość zostanie przeniesiona do ostatniej wartości.

Wielkość próbki

Wcześniejsze dane mogą wskazywać, że mediana czasu przeżycia w leczeniu kontrolnym wynosi 35 miesięcy. Jeśli rzeczywisty współczynnik ryzyka (ryzyko względne) osób kontrolnych w stosunku do osób eksperymentalnych wynosi 0,52, będziemy musieli zbadać 70 osób eksperymentalnych i 70 osób kontrolnych, aby odrzucić hipotezę zerową, że krzywe przeżycia eksperymentalnego i kontrolnego są równe prawdopodobieństwu (mocy) 0,85. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05.

Przy spodziewanym współczynniku rezygnacji wynoszącym piętnaście procent, planujemy zapisać łącznie 162 uczestników do części pierwszej i drugiej części badania, aby osiągnąć kliniczny punkt końcowy przeżycia.

Audyt Badanie zostanie zatwierdzone przez duńskie władze ds. zdrowia i medycyny i może podlegać audytowi przeprowadzanemu przez tę instytucję, niezależnie od sponsora i badaczy. Badacz umożliwia bezpośredni dostęp do danych źródłowych i dokumentów (w tym dokumentacji pacjenta) wykorzystywanych w badaniu w celu monitorowania, audytu i/lub inspekcji z jednostek GCP i Duńskiej Agencji Leków.

Bio bank Na potrzeby badania tworzony jest biobank zawierający krew i tkankę wątroby. Biobank zawiera obie próbki do planowanych analiz, aw przypadku nadmiaru materiału próbki będą przechowywane w biobanku do przyszłych badań.

Wszystkie badania i wyniki pochodzące z biobanku do przyszłych badań będą służyły poprawie życia i zdrowia pacjentów z marskością wątroby.

Zatwierdzenie etyki badawczej Rejestracja przez Duńską Agencję Ochrony Danych została przeprowadzona 9 kwietnia 2019 r. Wniosek o zatwierdzenie w Komitetach Etyki Naukowej Regionu Stołecznego Danii został zatwierdzony do: 3 września 2019 r., z poprawkami zatwierdzonymi do: 20 stycznia 2020 r. (wersja protokołu 2) i 7 sierpnia 2020 r. (wersja protokołu 3).

Pomoc prawna Doradztwo prawne w zakresie umów i porozumień zapewnia Centre for Innovation and Research, The Capital Region of Denmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Deklaracja interesów Autorzy niniejszego protokołu nie mają żadnych interesów finansowych (nie posiadają udziałów, nie są właścicielami i nie świadczą usług akademickich) z żadnymi firmami medycznymi zajmującymi się produkcją lub sprzedażą statyn.

Ubezpieczenie Pacjenci biorący udział w tym badaniu będą ubezpieczeni w ramach krajowego ubezpieczenia pacjentów. Uczestnicy badania są informowani o tym związku w pisemnej informacji o prawach uczestnika badania. Sponsor i badacze są objęci ustawowym ubezpieczeniem AHH i AUH.

Polityka rozpowszechniania Niniejsze badanie będzie wspierać politykę otwartego dostępu i ma na celu przygotowanie wszystkich zebranych danych do publikacji w formie anonimowej w ogólnodostępnej bazie danych po rozpowszechnieniu wcześniej zdefiniowanych wyników badania.