Статины для профилактики прогрессирования заболевания и госпитализации при циррозе печени (STATLiver)

Введение Несколько исследований продемонстрировали благотворное влияние статинов при сосудистых и сердечных заболеваниях. Статины обладают антитромботическим действием, уменьшают окислительный стресс и воспаление стенки сосуда и улучшают эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения продукции оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках.

Статины также могут ингибировать фиброгенез у крыс с циррозом печени. В последние годы в серии пилотных исследований оценивали влияние симвастатина на портальную гипертензию и риск варикозного кровотечения.

Только в нескольких исследованиях оценивалась эффективность статинов при циррозе смешанной этиологии и декомпенсированном циррозе. Высококачественные клинические испытания были сосредоточены на гемодинамических эффектах симвастатина на портальную гипертензию. Доказательства, подтверждающие использование статинов в реальных клинических условиях, и данные о влиянии на воспаление и образование фиброза в печени у людей пользуются большим спросом.

Условия исследования Исследование будет проходить в университетских больницах с третичными направлениями из других больниц, отделений и общей практики. Пациенты, направленные в амбулаторные клиники или госпитализированные в отделение гастроэнтерологии больницы Амагер Видовре (AHH) и отделение гепатологии и гастроэнтерологии больницы Орхусского университета (AUH), имеют право на включение во все Дании.

Исследование Часть первая

После регистрации первых 48 участников будет проведена оценка осуществимости испытания по следующим параметрам:

i) уровень набора, ii) выделение адекватных ресурсов для исследования, iii) безопасность для участников.

Первая часть исследования предоставит данные для проведения пилотного исследования по исследовательским конечным точкам воспаления, протеомики и метаболомики.

В подисследовании будет применяться следующая методология:

Первоначальные анализы биологического материала проводят вслепую на основании идентификатора исследования, без выявления принадлежности к аторвастатину или плацебо.

Сравнение между группами выполняется путем слепого распределения, что означает, что анализ проводится как: группа А против группы В, без предварительного знания того, какая группа получала активное лекарство.

Научная оценка и клиническая интерпретация результатов и данных исследования осуществляются только после установления того, какая группа получала активное лекарственное средство.

Учебная часть вторая

Если руководящий комитет сочтет, что все три условия: набор, ресурсы и безопасность являются адекватными, испытание будет продолжено во второй части с включением до 162 участников, как это требуется для баланса клинических конечных точек.

Критерии прекращения вмешательства:

Прекращение приема исследуемого препарата будет осуществляться в случае:

• Участник отзывает информированное согласие.
• Участники достигают первичной конечной точки (смерть или трансплантация печени).
• Участник испытывает серьезные неблагоприятные события, которые создают риск для жизни или жизнеспособности участника.
• У участника развивается токсичность, непереносимость или аллергия, связанные с интервенционными препаратами.
• Участник исследования госпитализирован по поводу других заболеваний, несовместимых с дальнейшим лечением аторвастатином.
• Выявляется ослепление.
• Участник исследования будет классифицирован как выбывший из исследования, если участник принял менее 55 % аторвастатина или плацебо на 180-й день.

Статистические методы Данные будут анализироваться как повторные измерения Дисперсионный анализ (ANOVA). Независимые группы будут сравниваться с использованием непарного Т-критерия или непараметрических тестов в зависимости от нормальности распределения данных. Анализ выживаемости будет выполняться с помощью регрессионного анализа Кокса.

Статистический анализ будет проводиться в соответствии с протоколом и в соответствии с намерением лечить анализы.

Отсутствующие данные не будут заменены, а оставлены пустыми в статистическом анализе. Для обработки анализов повторных измерений последнее доступное значение будет перенесено на последнее значение.

Размер образца

Предыдущие данные могут указывать на то, что медиана времени выживания при контрольном лечении составляет 35 месяцев. Если истинное отношение рисков (относительный риск) контрольных субъектов по отношению к экспериментальным составляет 0,52, нам потребуется изучить 70 экспериментальных и 70 контрольных субъектов, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу о том, что экспериментальные и контрольные кривые выживания равны с вероятностью (степенью) 0,85. Вероятность ошибки первого рода, связанная с проверкой этой нулевой гипотезы, равна 0,05.

При ожидаемом уровне отсева в пятнадцать процентов мы планируем зачислить в общей сложности 162 участника в первую и вторую части исследования, чтобы достичь клинической конечной точки выживания.

Аудит Исследование будет одобрено Управлением здравоохранения и медицины Дании и может подлежать аудиту со стороны этого учреждения, независимого от спонсора и исследователей. Исследователь предоставляет прямой доступ к исходным данным и документам (включая записи пациентов), использованным в исследовании, для мониторинга, аудита и/или инспекции со стороны подразделений GCP и Датского агентства по лекарственным средствам.

Биобанк Для исследования создается биобанк, содержащий кровь и ткани печени. Биобанк содержит как образцы для плановых анализов, так и в случае избытка материала образцы будут храниться в биобанке для будущих исследований.

Все исследования и результаты, полученные из биобанка для будущих исследований, послужат цели улучшения жизни и здоровья пациентов с циррозом печени.

Одобрение исследовательской этики Регистрация Датским агентством по защите данных была проведена 9 апреля 2019 года. Заявка на одобрение в комитетах по научной этике столичного региона Дании была одобрена: 3 сентября 2019 г., с поправками, утвержденными: 20 января 2020 г. (версия протокола 2) и 7 августа 2020 г. (версия протокола 3).

Юридическая помощь Юридические консультации по контрактам и соглашениям предоставляет Центр инноваций и исследований, Столичный регион Дании, c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Заявление об интересах Авторы данного протокола не имеют финансовых интересов (не имеют акций, собственности и не предоставляют академические услуги) в отношении каких-либо медицинских компаний, участвующих в производстве или маркетинге статинов.

Страхование Пациенты, участвующие в этом испытании, будут застрахованы через национальную систему страхования пациентов. Участники судебного разбирательства информируются об этом отношении в письменной информации о правах участника судебного разбирательства. Спонсор и исследователи застрахованы государственной страховкой от AHH и AUH.

Политика распространения Это исследование будет поддерживать политику открытого доступа и направлено на подготовку всех собранных данных к публикации в анонимной форме в базе данных открытого доступа после распространения предварительно определенных результатов испытаний.