Statiner för förebyggande av sjukdomsprogression och sjukhusvistelse vid levercirros (STATLiver)

Inledning Flera studier har visat de gynnsamma effekterna av statiner vid kärl- och hjärtsjukdomar. Statiner har antitrombotiska effekter, minskar oxidativ stress och inflammation vid kärlväggen och förbättrar endotelial dysfunktion genom att öka produktionen av kväveoxid (NO) i endotelceller.

Statiner kan också hämma fibrogenes hos cirrotiska råttor. Under de senaste åren har en serie pilotstudier utvärderat effekterna av simvastatin på portal hypertoni och risk för variceal blödning.

Endast ett fåtal studier har utvärderat effektiviteten av statiner vid cirros av blandad etiologi och dekompenserad cirrhos. Högkvalitativa kliniska prövningar har fokuserat på de hemodynamiska effekterna av simvastatin på portal hypertoni. Bevis som stöder användningen av statiner i en verklig klinisk miljö, och data om effekterna på inflammation och generering av fibros i levern hos människor är mycket efterfrågad.

Studiemiljö Försöket kommer att ske på universitetssjukhus med tertiär remiss från andra sjukhus, avdelningar och allmänpraktik. Patienter som remitteras till poliklinikerna eller är inlagda på Gastro-enheten, Amager Hvidovre Hospital (AHH) och Hepatologi- och Gastroenterologiska avdelningen, Aarhus Universitetssjukhus (AUH), alla Danmark är berättigade till inkludering.

Studera del ett

Efter registrering av de första 48 deltagarna kommer en utvärdering av testets genomförbarhet att utföras på följande parametrar:

i) rekryteringsgrad, ii) tilldelning av tillräckliga resurser till försöket, iii) säkerhet för deltagarna.

Del 1 av studien kommer att leverera data för att genomföra en pilotstudie om de explorativa slutpunkterna för inflammation, proteomik och metabolomik.

Delstudien kommer att tillämpa följande metodik:

Inledande analyser av biologiskt material utförs blinda baserat på studie-ID, utan att avslöja allokering till atorvastatin eller placebo.

Jämförelse mellan grupper görs genom blindad allokering, vilket innebär att analys utförs som: grupp A mot grupp B, utan förkunskap om vilken grupp som fått det aktiva läkemedlet.

Vetenskaplig utvärdering och klinisk översättning av studieresultat och data utförs först efter avslöjande av vilken grupp som fått det aktiva läkemedlet.

Studera del två

Om styrkommittén finner att alla tre villkoren: rekrytering, resurser och säkerhet är tillräckliga, kommer prövningen att fortsätta in i del två, med registrering av upp till 162 deltagare som krävs för att balansera de kliniska endpoints.

Kriterier för att avbryta interventionen:

Avbrytande av prövningsläkemedlet kommer att utföras i fall av:

• Deltagaren återkallar informerat samtycke.
• Deltagarna når ett primärt effektmått (död eller levertransplantation).
• Deltagaren upplever allvarliga negativa händelser som utgör en risk för deltagarens liv eller livskraft.
• Deltagaren utvecklar toxicitet, intolerans eller allergi i samband med interventionsmedicinering.
• Försöksdeltagaren läggs in på sjukhus för annan sjukdom som är oförenlig med fortsatt behandling med atorvastatin.
• Blindning avslöjas.
• En försöksdeltagare kommer att klassificeras som avbruten från studien om deltagaren har intagit mindre än 55 % av atorvastatin eller placebo vid dag 180.

Statistiska metoder Data kommer att analyseras som upprepade mått Variansanalys (ANOVA). Oberoende grupper kommer att jämföras med oparade T-test eller icke-parametriska tester beroende på normalitetsfördelning av data. Överlevnadsanalys kommer att utföras med Cox-regressionsanalyser.

Statistiska analyser kommer att utföras enligt protokoll och som avsikt att behandla analyser.

Saknade data kommer inte att ersättas utan lämnas tomt i statistisk analys. För avsikt att behandla analyser på upprepade åtgärder kommer det sista tillgängliga värdet att överföras till det sista värdet.

Provstorlek

Tidigare data kan indikera att medianöverlevnadstiden för kontrollbehandlingen är 35 månader. Om den sanna hazard ratio (relativ risk) för kontrollpersoner i förhållande till försökspersoner är 0,52, kommer vi att behöva studera 70 försökspersoner och 70 kontrollpersoner för att förkasta nollhypotesen att experiment- och kontrollöverlevnadskurvorna är lika med sannolikhet (power) 0,85. Sannolikheten för typ I-fel i samband med testet av denna nollhypotes är 0,05.

Med en förväntad avhoppsfrekvens på femton procent planerar vi att registrera totalt 162 deltagare i del 1 och 2 för att nå den kliniska slutpunkten för överlevnad.

Revision Försöket kommer att godkännas av de danska myndigheterna för hälsa och medicin och kan bli föremål för revision av denna institution, oberoende av sponsorn och utredarna. Utredaren ger direkt tillgång till källdata och dokument (inklusive patientjournaler) som används i försöket för övervakning, revision och/eller inspektion från GCP-enheter och den danska läkemedelsmyndigheten.

Biobank En biobank som innehåller blod och levervävnad upprättas för försöket. Biobanken innehåller både prover för planerade analyser och vid överskott av material kommer prover att förvaras i en biobank för framtida forskning.

Alla undersökningar och resultat som härrör från biobanken för framtida forskning kommer att tjäna syftet att förbättra liv och hälsa för patienter med levercirros.

Forskningsetisk godkännande Registrering av den danska dataskyddsmyndigheten genomfördes den 9 april 2019. Ansökan om godkännande vid de vetenskapsetiska kommittéerna i Region Hovedstaden i Danmark godkändes av: 3 september 2019, med ändringar godkända av: 20 januari 2020 (protokollversion 2) och 7 augusti 2020 (protokollversion 3).

Juridisk hjälp Juridisk rådgivning för kontrakt och avtal tillhandahålls av Center for Innovation and Research, Region Hovedstaden i Danmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Köpenhamn N.

Intresseförklaring Författare till detta protokoll har inga ekonomiska intressen (har inga andelar, inget ägande och tillhandahåller inte akademiska tjänster) till några medicinska företag som är involverade i att producera eller marknadsföra statiner.

Försäkring Patienter som deltar i denna prövning kommer att vara försäkrade genom den nationella patientförsäkringen. Provdeltagare informeras om detta förhållande i skriftlig information om försöksdeltagares rättigheter. Sponsor och utredare omfattas av lagstadgad försäkring från AHH och AUH.

Spridningspolicy Denna studie kommer att stödja en policy för öppen åtkomst och syftar till att förbereda all insamlad data för publicering i anonymiserad form i en databas med öppen tillgång efter spridning av de fördefinierade försöksresultaten.