Statiner for forebygging av sykdomsprogresjon og sykehusinnleggelse ved levercirrhose (STATLiver)

Innledning Flere studier har vist den gunstige effekten av statiner ved vaskulær og hjertesykdom. Statiner har antitrombotiske effekter, reduserer oksidativt stress og betennelse ved karveggen, og forbedrer endotelial dysfunksjon ved å øke produksjonen av nitrogenoksid (NO) i endotelceller.

Statiner kan også hemme fibrogenese hos cirrhotiske rotter. De siste årene har en serie pilotstudier vurdert effekten av simvastatin på portal hypertensjon og risiko for variceal blødning.

Bare noen få studier har evaluert effekten av statiner ved skrumplever av blandet etiologi og dekompensert skrumplever. Kliniske studier av høy kvalitet har fokusert på de hemodynamiske effektene av simvastatin på portal hypertensjon. Bevis som støtter bruken av statiner i en virkelig klinisk setting, og data om effekten på betennelse og generering av fibrose i leveren hos mennesker er etterspurt.

Studiesetting Forsøket vil foregå ved universitetssykehus med tertiær henvisning fra andre sykehus, avdelinger og allmennpraksis. Pasienter henvist til poliklinikkene eller innlagt på Gastro-enheten, Amager Hvidovre Hospital (AHH) og Hepatologisk og Gastroenterologisk avdeling, Aarhus Universitetssykehus (AUH), alle Danmark er kvalifisert for inkludering.

Studer del én

Etter påmelding av de første 48 deltakerne vil en evaluering av prøvens gjennomførbarhet utføres på følgende parametere:

i) rekrutteringsrater, ii) allokering av tilstrekkelige ressurser til forsøket, iii) sikkerhet for deltakerne.

Studie del én vil levere data for å gjennomføre en pilotstudie på de utforskende endepunktene for inflammasjon, proteomikk og metabolomikk.

Delstudien vil anvende følgende metodikk:

Innledende analyser av biologisk materiale utføres blindet basert på studie-ID, uten å avsløre allokering til atorvastatin eller placebo.

Sammenligning mellom grupper utføres ved blindet allokering, det vil si at analyse utføres som: gruppe A versus gruppe B, uten forkunnskap om hvilken gruppe som mottok det aktive medikamentet.

Vitenskapelig evaluering og klinisk oversettelse av studieresultater og data utføres først etter avsløring av hvilken gruppe som mottok det aktive stoffet.

Studer del to

Hvis styringskomiteen finner at alle tre forholdene: rekruttering, ressurser og sikkerhet er tilstrekkelige, vil forsøket fortsette inn i del to, med registrering av opptil 162 deltakere etter behov for å balansere de kliniske endepunktene.

Kriterier for seponering av intervensjon:

Seponering av utprøvingsmedisin vil bli utført i tilfelle av:

• Deltakeren trekker tilbake informert samtykke.
• Deltakerne når et primært endepunkt (død eller levertransplantasjon).
• Deltakeren opplever alvorlige uønskede hendelser som utgjør en risiko for deltakerens liv eller levedyktighet.
• Deltakeren utvikler toksisitet, intoleranse eller allergi forbundet med intervensjonsmedisin.
• Forsøksdeltakeren legges inn på sykehus for annen sykelighet som er uforenlig med videre behandling med atorvastatin.
• Blinding avsløres.
• En forsøksdeltaker vil bli klassifisert som falt ut av studien hvis deltakeren har inntatt mindre enn 55 % atorvastatin eller placebo på dag 180.

Statistiske metoder Data vil bli analysert som gjentatte mål Variansanalyse (ANOVA). Uavhengige grupper vil bli sammenlignet med uparet T-test eller ikke-parametriske tester avhengig av normalitetsfordeling av data. Overlevelsesanalyse vil bli utført ved Cox-regresjonsanalyser.

Statistiske analyser vil bli utført i henhold til protokoll og som intensjon om å behandle analyser.

Manglende data vil ikke bli erstattet, men stå tomt i statistisk analyse. For intensjon om å behandle analyser på gjentatte tiltak, vil siste tilgjengelige verdi overføres til siste verdi.

Prøvestørrelse

Tidligere data kan indikere at median overlevelsestid på kontrollbehandlingen er 35 måneder. Hvis det sanne fareforholdet (relativ risiko) for kontrollpersoner i forhold til forsøkspersoner er 0,52, må vi studere 70 forsøkspersoner og 70 kontrollpersoner for å forkaste nullhypotesen om at overlevelseskurvene for eksperimentell og kontroll er lik sannsynlighet (styrke) 0,85. Type I feilsannsynligheten knyttet til testen av denne nullhypotesen er 0,05.

Med en forventet frafallsrate på femten prosent, planlegger vi å melde inn totalt 162 deltakere i del én og del to, for å nå det kliniske endepunktet for overlevelse.

Revisjon Forsøket vil bli godkjent av de danske helse- og medisinmyndighetene, og kan bli gjenstand for revisjon av denne institusjonen, uavhengig av sponsor og etterforskere. Investigator gir direkte tilgang til kildedata og dokumenter (inkludert pasientjournaler) brukt i forsøket for overvåking, revisjon og/eller inspeksjon fra GCP-enheter og det danske legemiddelverket.

Biobank Det opprettes en biobank som inneholder blod og levervev for forsøket. Biobanken inneholder både prøver for planlagte analyser, og ved overskuddsmateriale vil prøver lagres i en biobank for fremtidig forskning.

Alle undersøkelser og resultater hentet fra biobanken for fremtidig forskning vil tjene som formål å forbedre livet og helsen til pasienter med levercirrhose.

Forskningsetisk godkjenning Registrering av det danske datatilsynet ble utført 9. april 2019. Søknad om godkjenning ved de vitenskapelige etiske komiteene i Hovedstadsregionen ble godkjent av: 3. september 2019, med endringer godkjent av: 20. januar 2020 (protokollversjon 2) og 7. august 2020 (protokollversjon 3).

Juridisk bistand Juridisk rådgivning for kontrakter og avtaler gis av Center for Innovasjon og Forskning, Region Hovedstaden c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 København N.

Interesseerklæring Forfattere av denne protokollen har ingen økonomiske interesser (har ingen eierandeler, ikke eierskap og tilbyr ikke akademiske tjenester) til medisinske selskaper som er involvert i produksjon eller markedsføring av statiner.

Forsikring Pasienter som deltar i dette forsøket vil være forsikret gjennom den nasjonale pasientforsikringen. Prøvedeltakere blir informert om dette forholdet i skriftlig informasjon om prøvedeltakernes rettigheter. Sponsor og etterforskere er dekket av lovpålagt forsikring fra AHH og AUH.

Formidlingspolitikk Denne studien vil støtte en åpen tilgangspolicy og har som mål å forberede all innsamlet data til publisering i anonymisert form i en åpen tilgangsdatabase etter formidling av de forhåndsdefinerte prøveresultatene.