Statiny pro prevenci progrese onemocnění a hospitalizaci u jaterní cirhózy (STATLiver)

Úvod Několik studií prokázalo příznivé účinky statinů na cévní a srdeční onemocnění. Statiny mají antitrombotické účinky, snižují oxidační stres a zánět na cévní stěně a zlepšují endoteliální dysfunkci zvýšením produkce oxidu dusnatého (NO) v endoteliálních buňkách.

Statiny mohou také inhibovat fibrogenezi u cirhotických potkanů. V posledních letech řada pilotních studií hodnotila účinky simvastatinu na portální hypertenzi a riziko krvácení z varixů.

Pouze několik studií hodnotilo účinnost statinů u cirhózy smíšené etiologie a dekompenzované cirhózy. Vysoce kvalitní klinické studie se zaměřily na hemodynamické účinky simvastatinu na portální hypertenzi. Důkazy podporující použití statinů v reálném klinickém prostředí a údaje o účincích na zánět a vznik fibrózy v játrech u lidí jsou velmi žádané.

Studijní prostředí Studie bude probíhat ve fakultních nemocnicích s terciárním doporučením z jiných nemocnic, oddělení a praktických lékařů. Pacienti odeslaní na ambulantní kliniky nebo hospitalizovaní na gastrojednotce v nemocnici Amager Hvidovre (AHH) a na klinice hepatologie a gastroenterologie ve fakultní nemocnici v Aarhusu (AUH), všichni v Dánsku mají nárok na zařazení.

Studie První část

Po zápisu prvních 48 účastníků bude provedeno vyhodnocení proveditelnosti zkoušky na následujících parametrech:

i) míra náboru, ii) přidělení adekvátních zdrojů na zkoušku, iii) bezpečnost pro účastníky.

První část studie poskytne data pro provedení pilotní studie o exploračních koncových bodech zánětu, proteomiky a metabolomiky.

Dílčí studie bude používat následující metodiku:

Počáteční analýzy biologického materiálu se provádějí naslepo na základě ID studie, aniž by bylo odhaleno přiřazení k atorvastatinu nebo placebu.

Srovnání mezi skupinami se provádí zaslepenou alokací, což znamená, že analýzy jsou prováděny jako: skupina A versus skupina B, bez předchozí znalosti o tom, která skupina dostala aktivní lék.

Vědecké hodnocení a klinický překlad výsledků studie a dat se provádějí až po odhalení, která skupina obdržela aktivní lék.

Studie Část druhá

Pokud řídící výbor shledá všechny tři podmínky: nábor, zdroje a bezpečnost přiměřené, bude studie pokračovat do části 2 se zápisem až 162 účastníků podle potřeby, aby se vyrovnaly klinické koncové body.

Kritéria pro přerušení intervence:

Vysazení zkušebního léku bude provedeno v případě:

• Účastník odvolá informovaný souhlas.
• Účastníci dosáhnou primárního cílového bodu (smrt nebo transplantace jater).
• Účastník zažívá závažné nežádoucí příhody, které ohrožují život nebo životaschopnost účastníka.
• U účastníka se rozvine toxicita, nesnášenlivost nebo alergie spojená s intervenční medikací.
• Účastník studie je přijat do nemocnice pro jinou nemoc, která je neslučitelná s další léčbou atorvastatinem.
• Oslepení je odhaleno.
• Účastník studie bude klasifikován jako vyřazený ze studie, pokud ve dnech 180 požil méně než 55 % atorvastatinu nebo placeba.

Statistické metody Data budou analyzována jako opakovaná měření Analýza rozptylu (ANOVA). Nezávislé skupiny budou porovnány pomocí nepárového T-testu nebo neparametrických testů v závislosti na distribuci normality dat. Analýza přežití bude provedena pomocí Coxových regresních analýz.

Statistické analýzy budou provedeny podle protokolu a jako záměr k analýzám.

Chybějící údaje nebudou nahrazeny, ale ponechány prázdné ve statistické analýze. Pro účely zpracování analýz opakovaných měření bude poslední dostupná hodnota převedena na poslední hodnotu.

Velikost vzorku

Předchozí údaje mohou naznačovat, že střední doba přežití při kontrolní léčbě je 35 měsíců. Pokud je skutečný poměr rizik (relativní riziko) kontrolních subjektů vzhledem k experimentálním subjektům 0,52, budeme muset prostudovat 70 experimentálních subjektů a 70 kontrolních subjektů, abychom zamítli nulovou hypotézu, že experimentální a kontrolní křivky přežití jsou stejné s pravděpodobností (síla) 0,85. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s testem této nulové hypotézy je 0,05.

S očekávanou mírou nedokončení studia patnáct procent plánujeme zapsat celkem 162 účastníků do první a druhé části studie, abychom dosáhli klinického koncového bodu přežití.

Audit Studie bude schválena dánskými úřady pro zdraví a lékařství a může být předmětem auditu ze strany této instituce, nezávisle na zadavateli a zkoušejících. Investigator umožňuje přímý přístup ke zdrojovým datům a dokumentům (včetně záznamů o pacientech) používaným ve studii pro monitorování, audit a/nebo kontrolu z jednotek GCP a The Danish Medicines Agency.

Biobanka Pro zkoušku je zřízena biobanka obsahující krev a jaterní tkáň. Biobanka obsahuje jak vzorky pro plánované rozbory, tak v případě přebytku materiálu budou vzorky uloženy v biobance pro budoucí výzkum.

Všechna šetření a výsledky získané z biobanky pro budoucí výzkum budou sloužit ke zlepšení života a zdraví pacientů s jaterní cirhózou.

Schválení etiky výzkumu Registrace dánskou agenturou pro ochranu dat byla provedena 9. dubna 2019. Žádost o schválení na vědeckých etických komisích regionu hlavního města Dánska byla schválena do: 3. září 2019, se změnami schválenými do: 20. ledna 2020 (verze protokolu 2) a 7. srpna 2020 (verze protokolu 3).

Právní pomoc Právní poradenství ohledně smluv a dohod poskytuje Centrum pro inovace a výzkum, The Capital Region of Denmark c/o Cobis, Ole Maaløes vej 3, DK-2200 Copenhagen N.

Prohlášení o zájmech Autoři tohoto protokolu nemají žádné finanční zájmy (nevlastní žádné podíly, žádné vlastnictví a neposkytují akademické služby) vůči žádným lékařským společnostem zapojeným do výroby nebo prodeje statinů.

Pojištění Pacienti účastnící se této studie budou pojištěni prostřednictvím národního pojištění pacientů. Účastníci řízení jsou o tomto vztahu informováni písemným poučením o právech účastníka řízení. Sponzor a vyšetřovatelé jsou kryti zákonným pojištěním od AHH a AUH.

Politika šíření Tato studie bude podporovat politiku otevřeného přístupu a jejím cílem je připravit všechna shromážděná data k publikaci v anonymizované podobě v databázi s otevřeným přístupem po šíření předem definovaných výsledků studie.