IN10018 Monothérapie et thérapie combinée pour le mélanome métastatique

Critères d'inclusion clés :

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un ou des consentement(s) éclairé(s).
2. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

3. Mélanome métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec des sous-types limités à :

   1. Mélanome uvéal métastatique, ou
   2. Mélanome métastatique mutant NRAS hébergeant une mutation NRAS activant la mutation Q61, G12 ou G13 selon les résultats du laboratoire local (y compris le laboratoire de référence local).

4. Exigences pour la thérapie précédente :

   1. Mélanome uvéal : être naïf de traitement ou avoir échoué au traitement le plus récent pour la maladie métastatique, ou
   2. Mélanome à mutant NRAS : être inéligible au traitement standard en raison de la présence de diverses comorbidités ou avoir échoué au traitement le plus récent tel que l'immunothérapie pour la maladie métastatique.
   3. Avoir échoué à un traitement immunothérapeutique (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) seul ou en association avec d'autres agents pour une maladie métastatique, soit sans réponse initiale, soit avec progression de la maladie après une réponse initiale. (Partie 3)
   4. A reçu au moins deux cycles de thérapie anti-PD-1/PD-L1. (Partie 3)
5. Consentement à subir des biopsies tumorales des lésions accessibles, avant et pendant le traitement et à la progression radiographique, pour des analyses de biomarqueurs (site dépendant).
6. Au moins une lésion mesurable peut être mesurée avec précision selon RECIST 1.1 par l'investigateur.
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois telle qu'évaluée par l'investigateur.
9. Disponibilité de tissu tumoral frais et / ou de tissu tumoral d'archives lors du dépistage si convenu par les sujets.
10. Doit s'être remis de tous les EI dus à des traitements antérieurs à ≤ Grade 1 (CTCAE 5.0) ou à un état stable tel qu'évalué par l'investigateur.
11. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie, des reins et de la coagulation dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
12. Un sujet masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme indiqué à l'annexe 4 de ce protocole pendant la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et doit s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

13. Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins 1 des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 4. OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 4 pendant la période de traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critères d'exclusion clés :

1. A subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude.
2. A déjà reçu une thérapie anticancéreuse systémique, intrahépatique ou sphérique, y compris des agents expérimentaux dans les 14 jours ou moins de 5 demi-vies (selon la plus courte) de la chimiothérapie ou de la thérapie ciblée, ou dans les 28 jours suivant l'immunothérapie, avant la première dose du traitement à l'étude.
3. A déjà reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie radioactive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. A reçu un traitement antérieur de tout inhibiteur de FAK (parties 1, 2 et 3) ou un traitement antérieur de tout inhibiteur de MEK (parties 2 et 3 uniquement).
5. A un cancer antérieur ou concomitant connu qui est distinct du site primitif ou de l'histologie du mélanome actuel dans les 3 ans précédant la première dose de traitement à l'étude, à l'exception des cancers traités de manière curative tels que le carcinome du col de l'utérus in situ et les cancers indolents avec une très faible probabilité de rechute ou progrès selon le jugement de l'investigateur.
6. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
7. Diabète sucré, insulino-dépendant et non insulino-dépendant avec HBA1C > 6,5 %, microalbuminurie > 150 mg (collecte sur 24 h) et ClCr < 45 ml/min avec une collecte d'urine sur 24 heures adéquate.
8. Antécédents de syndrome d'Alport.
9. Antécédents médicaux récents (au cours de la dernière année) de lésion rénale aiguë, syndrome de Goodpasture, néphropathie à IgA, glomérulosclérose segmentaire focale, syndrome néphrotique, toxicomanie par voie parentérale, pyélonéphrite récurrente, lupus érythémateux disséminé, hypertension non contrôlée, vascularite et maladies chroniques avec potentiel maladie rénale glomérulaire sous-jacente.
10. A des contre-indications à l'immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (Partie 3).
11. A déjà reçu un traitement par immunothérapie anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 et a été interrompu en raison d'événements indésirables importants liés à l'immunothérapie (Partie 3).
12. Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB (Partie 3).
13. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
14. Tuberculose active
15. Maladie cardiovasculaire importante (telle que New York Heart Association Classe II ou maladie cardiaque plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable (Partie 3).
16. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude. (Partie 3).
17. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors d'une tomodensitométrie (TDM) thoracique antérieure.

18. A des antécédents de maladies cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou thromboemboliques majeures (p. mois avant la première dose du traitement à l'étude, ou présente l'une des anomalies suivantes :

    • Intervalle QTc > 480 msec (formule de Fridericia), (les patients avec bloc de branche droit n'ont pas besoin d'avoir QTc si le bloc est stable et évalué comme non cliniquement significatif par l'IP),
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %,
    • Arythmie avec signification clinique, ou
    • Autres maladies cardiaques ayant une signification clinique.
19. Antécédents ou signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine/choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO), de dégénérescence maculaire néovasculaire ou de glaucome non contrôlé avec des pressions intraoculaires > 21 mmHg dans le(s) œil(s) non affecté(s) par le mélanome. (Parties 2 et 3)
20. A connu un épanchement pleural incontrôlable, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant un drainage répété avant la première dose du traitement à l'étude.
21. A un syndrome de malabsorption ou une incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
22. A des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, y compris des lésions inflammatoires gastro-intestinales non contrôlées (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse en cas d'hémorragie gastro-intestinale active ou non contrôlée).
23. Allergie ou hypersensibilité connue au cobimetinib IN10018 et/ou à l'atezolizumab, ou à leurs ingrédients.
24. A eu une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
25. A une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
26. A une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
27. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
28. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'étude.

29. A utilisé ci-dessous les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A et les inhibiteurs de la P-gp dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou en prévision de la nécessité de les utiliser pendant le traitement à l'étude :

    • Partie 1 : Les inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A et les inhibiteurs de la P-gp sont interdits au moins 14 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude.
    • Parties 2 et 3 : les inhibiteurs/inducteurs modérés et puissants du CYP3A et les inhibiteurs de la P-gp sont interdits au moins 14 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude.