IN10018 Monotherapie und Kombinationstherapie für metastasierendes Melanom

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und bereit, Einverständniserklärungen zu unterzeichnen.
2. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasierendes Melanom mit folgenden Subtypen:

   1. Metastasiertes Aderhautmelanom oder
   2. Ergebnisse des metastasierten NRAS-mutierten Melanoms, das eine NRAS-aktivierende Mutation der Q61-, G12- oder G13-Mutation pro lokalem Labor (einschließlich lokalem Referenzlabor) enthält.

4. Voraussetzungen für die bisherige Therapie:

   1. Aderhautmelanom: Entweder behandlungsnaiv oder die letzte Therapie für metastasierende Erkrankungen fehlgeschlagen, oder
   2. NRAS-mutiertes Melanom: Entweder aufgrund des Vorhandenseins verschiedener Komorbiditäten nicht für die Standardbehandlung geeignet oder die jüngste Therapie, wie z. B. eine Immuntherapie bei metastasierter Erkrankung, fehlgeschlagen.
   3. Eine erfolglose Immuntherapie (Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1) allein oder in Kombination mit anderen Mitteln für metastasierende Erkrankungen entweder ohne anfängliches Ansprechen oder Fortschreiten der Krankheit nach einem anfänglichen Ansprechen. (Teil 3)
   4. Erhielt mindestens zwei Zyklen einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie. (Teil 3)
5. Zustimmung zur Durchführung von Tumorbiopsien zugänglicher Läsionen vor und während der Behandlung und bei radiologischer Progression für Biomarkeranalysen (ortsabhängig).
6. Mindestens eine messbare Läsion kann vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, wie vom Prüfarzt beurteilt.
9. Verfügbarkeit von frischem Tumorgewebe und/oder archiviertem Tumorgewebe beim Screening, wenn die Probanden damit einverstanden sind.
10. Muss sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 (CTCAE 5,0) oder einen stabilen Status erholt haben, wie vom Prüfarzt beurteilt.
11. Angemessene Knochenmark-, Leber-, Nieren- und Gerinnungsfunktion innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
12. Ein männlicher Proband muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel gemäß Anhang 4 dieses Protokolls anzuwenden und darf während dieses Zeitraums keine Spermien spenden.

13. Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens 1 der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 4 definiert. ODER
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während des Behandlungszeitraums und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Hatte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung oder erwartete die Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung.
2. Hat innerhalb von 14 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) der Chemotherapie oder zielgerichteten Therapie oder innerhalb von 28 Tagen der Immuntherapie vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische, intrahepatische oder sphärische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
3. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie oder radioaktive Chemotherapie erhalten.
4. Hat eine vorherige Behandlung mit einem FAK-Inhibitor (Teile 1, 2 und 3) oder eine vorherige Behandlung mit einem MEK-Inhibitor (nur Teile 2 und 3) erhalten.
5. Hat innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen bekannten früheren oder gleichzeitig bestehenden Krebs, der sich in Primärstelle oder Histologie vom aktuellen Melanom unterscheidet, mit Ausnahme von kurativ behandelten Krebsarten wie Zervixkarzinom in situ und indolenten Krebsarten mit sehr geringer Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls oder Fortschritt pro Ermittlerurteil.
6. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
7. Diabetes mellitus, insulinabhängig und nicht-insulinabhängig mit HBA1C > 6,5 %, Mikroalbuminurie > 150 mg (24-Stunden-Sammlung) und CrCL von < 45 ml/min bei angemessener 24-Stunden-Urinsammlung.
8. Vorgeschichte des Alport-Syndroms.
9. Aktuelle Anamnese (mit dem letzten 1 Jahr) von akuter Nierenverletzung, Goodpasture-Syndrom, IgA-Nephropathie, fokaler segmentaler Glomerulosklerose, nephrotischem Syndrom, parenteralem Arzneimittelmissbrauch, rezidivierender Pyelonephritis, systemischem Lupus erythematodes, unkontrollierter Hypertonie, Vaskulitis und chronischen Erkrankungen mit Potenzial zugrunde liegende glomeruläre Nierenerkrankung.
10. Hat Kontraindikationen für eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Immuntherapie (Teil 3).
11. Hat eine vorherige Behandlung mit einer Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Immuntherapie erhalten und wurde wegen signifikanter immuntherapiebedingter unerwünschter Ereignisse abgesetzt (Teil 3).
12. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV (Teil 3).
13. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
14. Aktive Tuberkulose
15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. New York Heart Association Klasse II oder höhere Herzerkrankung, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina (Teil 3).
16. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet. (Teil 3).
17. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei früheren Computertomographien (CT) des Brustkorbs.

18. Hat eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer oder thromboembolischer Erkrankungen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, unkontrollierte Hypertonie, Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) innerhalb von 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine der folgenden Anomalien aufweist:

    • QTc-Intervall > 480 ms (Fridericia-Formel), (bei Patienten mit Rechtsschenkelblock ist kein QTc erforderlich, wenn der Block stabil ist und vom PI als klinisch nicht signifikant bewertet wird),
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %,
    • Arrhythmie mit klinischer Bedeutung, oder
    • Andere Herzerkrankungen mit klinischer Bedeutung.
19. Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei augenärztlicher Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), Netzhautvenenverschluss (RVO), neovaskuläre Makuladegeneration oder unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck >21 mmHg angesehen wird in Auge(n), die nicht von Melanomen betroffen sind. (Teile 2 und 3)
20. Hat einen bekannten unkontrollierbaren Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert.
21. Hat Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
22. Hat klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich unkontrollierter gastrointestinaler entzündlicher Läsionen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei aktiver oder unkontrollierter gastrointestinaler Blutung).
23. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IN10018 Cobimetinib und/oder Atezolizumab oder deren Inhaltsstoffe.
24. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erforderte.
25. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
26. Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
27. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
28. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.

29. Hat die folgenden CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren und P-gp-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet oder erwartet, dass sie während der Studienbehandlung verwendet werden müssen:

    • Teil 1: Starke CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren und P-gp-Inhibitoren sind mindestens 14 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten.
    • Teil 2 und 3: Moderate und starke CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren und P-gp-Inhibitoren sind mindestens 14 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten.