IN10018 Monoterapia e Terapia Combinada para Melanoma Metastático

Principais Critérios de Inclusão:

1. Capacidade de compreender e vontade de assinar consentimento(s) informado(s).
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.

3. Melanoma metastático confirmado histológica ou citologicamente com subtipos limitados a:

   1. Melanoma uveal metastático ou
   2. Melanoma metastático NRAS-mutante abrigando mutações ativadoras de NRAS de mutação Q61, G12 ou G13 de acordo com os resultados do laboratório local (incluindo o laboratório de referência local).

4. Requisitos para terapia anterior:

   1. Melanoma uveal: Ser virgem de tratamento ou ter falhado na terapia mais recente para doença metastática, ou
   2. Melanoma mutante NRAS: ser inelegível para tratamento padrão devido à presença de várias comorbidades ou ter falhado na terapia mais recente, como imunoterapia para doença metastática.
   3. Falha na terapia de imunoterapia (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) isoladamente ou em combinação com outros agentes para doença metastática, sem resposta inicial ou progressão da doença após uma resposta inicial. (Parte 3)
   4. Recebeu um mínimo de dois ciclos de terapia anti-PD-1/PD-L1. (Parte 3)
5. Consentimento para realização de biópsias tumorais de lesões acessíveis, antes e durante o tratamento e na progressão radiográfica, para análise de biomarcadores (sítio dependente).
6. Pelo menos uma lesão mensurável pode ser medida com precisão por RECIST 1.1 pelo investigador.
7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses, conforme avaliado pelo investigador.
9. Disponibilidade de tecido tumoral fresco e/ou tecido tumoral de arquivo na Triagem, se acordado pelos sujeitos.
10. Deve ter recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 (CTCAE 5.0) ou estado estável conforme avaliado pelo investigador.
11. Função adequada da medula óssea, hepática, renal e de coagulação dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Um indivíduo do sexo masculino deve concordar em usar contracepção conforme detalhado no Apêndice 4 deste protocolo durante o período de tratamento e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo e deve abster-se de doar esperma durante este período.

13. Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 4. OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 4 durante o período de tratamento e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Principais Critérios de Exclusão:

1. Teve cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.
2. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica, intra-hepática ou esférica anterior, incluindo agentes em investigação em 14 dias ou menos de 5 meias-vidas (o que for menor) de quimioterapia ou terapia direcionada, ou em 28 dias de imunoterapia, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebeu radioterapia prévia ou quimioterapia radioativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Recebeu tratamento anterior de qualquer inibidor de FAK (Partes 1, 2 e 3) ou tratamento anterior de qualquer inibidor de MEK (Partes 2 e 3 apenas).
5. Tem um câncer anterior ou concomitante conhecido que é distinto no local primário ou na histologia do melanoma atual dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres tratados curativamente, como carcinoma cervical in situ e cânceres indolentes com probabilidade muito baixa de recidiva ou progresso por julgamento do investigador.
6. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
7. Diabetes mellitus insulinodependente e não insulinodependente com HBA1C > 6,5%, microalbuminúria > 150 mg (coleta de 24 horas) e CrCL < 45ml/min com coleta adequada de urina de 24 horas.
8. História prévia de síndrome de Alport.
9. História médica recente (com o último 1 ano) de lesão renal aguda, síndrome de Goodpasture, nefropatia por IgA, glomeruloesclerose segmentar focal, síndrome nefrótica, abuso de drogas parenterais, pielonefrite recorrente, lúpus eritematoso sistêmico, hipertensão não controlada, vasculite e doenças crônicas com potencial doença renal glomerular subjacente.
10. Tem contra-indicações para imunoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (Parte 3).
11. Recebeu tratamento anterior com imunoterapia anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 e foi descontinuado devido a eventos adversos significativos relacionados à imunoterapia (Parte 3).
12. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV (Parte 3).
13. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
14. tuberculose ativa
15. Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável (Parte 3).
16. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções: Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo. (Parte 3).
17. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa em tomografia computadorizada (TC) de tórax anterior.

18. Tem histórico de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares ou tromboembólicas importantes (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, angina instável, fibrilação atrial, taquiarritmia ventricular, hipertensão não controlada, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tem qualquer uma das seguintes anormalidades:

    • Intervalo QTc > 480 ms (fórmula de Fridericia), (pacientes com bloqueio de ramo direito não precisam ter QTc se o bloqueio for estável e avaliado como não clinicamente significativo pelo IP),
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%,
    • Arritmia com significado clínico, ou
    • Outras cardiopatias com significado clínico.
19. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina/corioretinopatia serosa central (CSCR), oclusão da veia retiniana (RVO), degeneração macular neovascular ou glaucoma descontrolado com pressões intraoculares > 21 mmHg no(s) olho(s) não afetado(s) pelo melanoma. (Partes 2 e 3)
20. Tem derrame pleural incontrolável conhecido, derrame pericárdico ou ascite que requer drenagem repetida antes da primeira dose do tratamento do estudo.
21. Tem síndrome de má absorção ou incapacidade de tomar medicamentos orais.
22. Tem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, incluindo lesões inflamatórias gastrointestinais descontroladas (doença de Crohn ou colite ulcerativa em sangramento gastrointestinal ativo ou descontrolado).
23. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IN10018 cobimetinibe e/ou atezolizumabe ou seus componentes.
24. Teve uma infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
25. Tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
26. Tem infecção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite B ou da Hepatite C.
27. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
28. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo.

29. Usou inibidores/indutores abaixo de CYP3A e inibidores de P-gp dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou antecipando a necessidade de usá-los durante o tratamento do estudo:

    • Parte 1: Inibidores/indutores fortes de CYP3A e inibidores de P-gp são proibidos pelo menos 14 dias antes do início e durante o tratamento do estudo.
    • Partes 2 e 3: Inibidores/indutores moderados e fortes de CYP3A e inibidores de P-gp são proibidos pelo menos 14 dias antes do início e durante o tratamento do estudo.