IN10018 Metastaattisen melanooman monoterapia ja yhdistelmähoito

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoon perustuvat suostumukset.
2. Mies- tai naispuoliset tutkittavat ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.

3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma, jonka alatyypit rajoittuvat:

   1. Metastaattinen uveal melanooma tai
   2. Metastaattinen NRAS-mutantti melanooma, jossa on NRAS:a aktivoivat Q61-, G12- tai G13-mutaatiot paikallisen laboratorion (mukaan lukien paikallisen vertailulaboratorion) tulosten mukaan.

4. Aiemman terapian vaatimukset:

   1. Uveaalinen melanooma: joko ei ole saanut hoitoa tai olet epäonnistunut viimeisimmässä metastaattisen taudin hoidossa, tai
   2. NRAS-mutantti melanooma: Joko ei ole oikeutettu normaaliin hoitoon erilaisten liitännäissairauksien vuoksi tai on epäonnistunut viimeisimmässä terapiassa, kuten metastaattisen taudin immunoterapiassa.
   3. Sinulla on epäonnistunut immunoterapia (anti-PD-1 tai anti-PD-L1) yksinään tai yhdessä muiden metastaattisen taudin aineiden kanssa joko ilman alkuvastetta tai sairauden etenemistä alkuperäisen vasteen jälkeen. (Osa 3)
   4. Sai vähintään kaksi anti-PD-1/PD-L1-hoitosykliä. (Osa 3)
5. Suostumus ottamaan kasvainbiopsiat saatavilla olevista leesioista ennen hoitoa ja sen aikana sekä radiologisen etenemisen yhteydessä biomarkkerianalyysiä varten (paikasta riippuvainen).
6. Tutkija voi mitata tarkasti vähintään yhden mitattavissa olevan leesion RECIST 1.1:tä kohti.
7. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
8. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta tutkijan arvioimana.
9. Tuoreen kasvainkudoksen ja/tai arkiston kasvainkudoksen saatavuus seulonnassa, jos koehenkilöt sopivat.
10. On täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 (CTCAE 5.0) tai vakaaseen tilaan tutkijan arvioiden mukaan.
11. Riittävä luuytimen, maksan, munuaisten ja hyytymisen toiminta 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
12. Miespuolisen koehenkilön on suostuttava käyttämään ehkäisyä tämän protokollan liitteessä 4 kuvatulla tavalla hoitojakson aikana ja 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, ja hänen on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

13. Naishenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 4 on määritelty. TAI
    2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 4 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on ollut suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai hän on odottanut suuren leikkauksen tarvetta tutkimushoidon aikana.
2. On saanut aikaisempaa systeemistä, intrahepaattista tai pallomaista syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, kemoterapian tai kohdennetun hoidon 14 päivän tai alle 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) tai 28 päivän sisällä immunoterapiasta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa tai radioaktiivista kemoterapiaa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. On saanut aikaisempaa hoitoa millä tahansa FAK-estäjillä (osat 1, 2 ja 3) tai aiemmin hoidettua millä tahansa MEK-estäjillä (vain osat 2 ja 3).
5. Hänellä on tiedossa aiempi tai samanaikainen syöpä, joka eroaa ensisijaisesta paikasta tai histologiasta nykyisestä melanoomasta 3 vuoden aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja syöpiä, kuten kohdunkaulan karsinoomaa in situ ja indolenttia syöpää, joiden uusiutumisen todennäköisyys on erittäin pieni tai edistyminen tutkijan tuomion mukaan.
6. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.
7. Diabetes mellitus, insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumaton, HBA1C > 6,5 %, mikroalbuminuria > 150 mg (24 tunnin keräys) ja CrCL < 45 ml/min riittävällä 24 tunnin virtsankeräyksellä.
8. Aiempi historia Alportin oireyhtymä.
9. Äskettäinen sairaushistoria (viimeisen vuoden ajalta) akuutista munuaisvauriosta, Goodpasturen oireyhtymästä, IgA-nefropatiasta, fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi, nefroottinen oireyhtymä, parenteraalinen huumeiden väärinkäyttö, toistuva pyelonefriitti, systeeminen lupus erythematosus, hallitsematon verenpainetauti, vaskuliitti ja krooninen sairaus, ja taustalla oleva glomerulaarinen munuaissairaus.
10. On vasta-aiheita anti-PD-1- tai anti-PD-L1-immunoterapiolle (osa 3).
11. Hän on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA4-immunoterapialla ja hänen hoitonsa keskeytettiin merkittävien immunoterapiaan liittyvien haittatapahtumien vuoksi (osa 3).
12. Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla (osa 3).
13. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
14. Aktiivinen tuberkuloosi
15. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus) kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris (osa 3).
16. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , tai multippeliskleroosi, seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia, voivat osallistua tutkimukseen. (Osa 3).
17. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta edellisessä rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

18. Hänellä on ollut vakavia kardiovaskulaarisia, aivoverisuonisairauksia tai tromboembolisia sairauksia (esim. sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, eteisvärinä, kammiotakyarytmia, hallitsematon verenpainetauti, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, keuhkoveritulppa tai keuhkoveritulppa6) kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai hänellä on jokin seuraavista poikkeavuuksista:

    • QTc-väli > 480 ms (Fridericia-kaava), (potilailla, joilla on oikeanpuoleisen haaran katkos, ei vaadita QTc:tä, jos katkos on stabiili ja PI:n arvion mukaan se ei ole kliinisesti merkitsevä),
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
    • Rytmihäiriö, jolla on kliinistä merkitystä, tai
    • Muut sydänsairaudet, joilla on kliinistä merkitystä.
19. Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmälääkärin tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen/sentraalisen seroosin korioretinopatian (CSCR), verkkokalvon laskimotukoksen (RVO), neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman tai hallitsemattoman glaukooman riskitekijänä, jonka silmänpaine on >21 mmHg silmissä, joissa melanooma ei vaikuta. (Osat 2 ja 3)
20. Hänellä on tiedossa hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
21. Hänellä on imeytymishäiriö tai kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä.
22. Sillä on kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, mukaan lukien hallitsemattomat maha-suolikanavan tulehdukselliset leesiot (Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus aktiivisessa tai hallitsemattomassa maha-suolikanavan verenvuodossa).
23. Tunnettu allergia tai yliherkkyys IN10018-kobimetinibille ja/tai atetsolitsumabille tai niiden aineosille.
24. Hänellä on ollut aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
25. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
26. Hänellä on tiedossa aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.
27. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
28. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsisi tutkittavan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.

29. on käyttänyt alla olevia CYP3A:n estäjiä/indusoijia ja P-gp:n estäjiä 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai olettaen, että niitä on käytettävä tutkimushoidon aikana:

    • Osa 1: Vahvat CYP3A:n estäjät/indusoijat ja P-gp:n estäjät ovat kiellettyjä vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana.
    • Osat 2 ja 3: Kohtalaiset ja vahvat CYP3A:n estäjät/indusoijat ja P-gp:n estäjät ovat kiellettyjä vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana.