IN10018 Monoterapi och kombinationsterapi för metastaserande melanom

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke.
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.

3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande melanom med subtyper begränsade till:

   1. Metastaserande uvealt melanom, eller
   2. Metastaserande NRAS-mutant melanom som innehåller en NRAS-aktiverande mutation av Q61-, G12- eller G13-mutation per lokalt laboratorium (inklusive lokalt referenslaboratorium).

4. Krav för tidigare behandling:

   1. Uveal melanom: antingen vara behandlingsnaiv eller ha misslyckats med den senaste behandlingen för metastaserande sjukdom, eller
   2. NRAS-mutant melanom: Antingen vara olämplig för standardvård på grund av förekomsten av olika samsjukligheter eller har misslyckats med den senaste behandlingen såsom immunterapi för metastaserande sjukdom.
   3. Har misslyckad immunterapibehandling (anti-PD-1 eller anti-PD-L1) enbart eller i kombination med andra medel för metastaserande sjukdom, antingen utan initialt svar eller sjukdomsprogression efter ett initialt svar. (Del 3)
   4. Fick minst två cykler av anti-PD-1/PD-L1-behandling. (Del 3)
5. Samtycke att genomgå tumörbiopsier av tillgängliga lesioner, före och under behandling och vid radiografisk progression, för biomarköranalyser (platsberoende).
6. Minst en mätbar lesion kan mätas exakt per RECIST 1.1 av utredaren.
7. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
8. Förväntad livslängd på minst 3 månader enligt bedömning av utredaren.
9. Tillgänglighet av färsk tumörvävnad och/eller arkivtumörvävnad vid screening om försökspersonerna kommer överens.
10. Måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 (CTCAE 5.0) eller stabil status som bedömts av utredaren.
11. Tillräcklig benmärgs-, lever-, njur- och koagulationsfunktion inom 5 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
12. En manlig försöksperson måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivning i bilaga 4 till detta protokoll under behandlingsperioden och till och med 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och måste avstå från att donera spermier under denna period.

13. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 4. ELLER
    2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 4 under behandlingsperioden och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Viktiga uteslutningskriterier:

1. Har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före första dos av studiebehandlingen, eller förutse behovet av större operation under studiebehandlingen.
2. Har tidigare fått systemisk, intrahepatisk eller sfärisk anticancerterapi inklusive prövningsmedel inom 14 dagar eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av kemoterapi eller riktad terapi, eller inom 28 dagar efter immunterapi, före första dosen av studiebehandlingen.
3. Har tidigare fått strålbehandling eller radioaktiv kemoterapi inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
4. Har tidigare fått behandling av någon FAK-hämmare (del 1, 2 och 3), eller tidigare behandling av någon MEK-hämmare (endast del 2 och 3).
5. Har en känd tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från aktuellt melanom inom 3 år före första dos av studiebehandlingen, förutom kurativt behandlade cancerformer såsom livmoderhalscancer in situ och indolent cancer med mycket låg sannolikhet för återfall eller framsteg per utredares bedömning.
6. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
7. Diabetes mellitus, insulinberoende och icke-insulinberoende med HBA1C > 6,5 %, mikroalbuminuri > 150 mg (24 timmars uppsamling) och CrCL på < 45 ml/min med en adekvat 24-timmars urinuppsamling.
8. Tidigare historia av Alports syndrom.
9. Senare medicinsk historia (med det senaste 1-året) av akut njurskada, Goodpastures syndrom, IgA-nefropati, fokal segmentell glomeruloskleros, nefrotiskt syndrom, parenteralt drogmissbruk, återkommande pyelonefrit, systemisk lupus erythematosus, okontrollerad hypertension, okontrollerad hypertension, och okontrollerad underliggande glomerulär njursjukdom.
10. Har kontraindikationer mot anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunterapi (del 3).
11. Har tidigare fått behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 immunterapi och avbröts på grund av signifikanta immunterapirelaterade biverkningar (del 3).
12. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV (del 3).
13. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
14. Aktiv tuberkulos
15. Signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina (del 3).
16. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Sjögren's syndrom. , eller multipel skleros, med följande undantag: Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som går på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien. (Del 3).
17. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid tidigare datortomografi (CT) av bröstet.

18. Har en historia av allvarliga kardiovaskulära, cerebrovaskulära eller tromboemboliska sjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt, instabil angina, förmaksflimmer, ventrikulär takyarytmi, okontrollerad hypertoni, stroke, övergående ischemisk attack, djup ventromboss eller lungembolism) månader före första dosen av studiebehandlingen, eller har någon av följande abnormiteter:

    • QTc-intervall > 480 ms (Fridericia-formel), (patienter med höger grenblock behöver inte ha QTc om blocket är stabilt och bedöms som inte kliniskt signifikant av PI),
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %,
    • Arytmi med klinisk betydelse, eller
    • Andra hjärtsjukdomar med klinisk betydelse.
19. Anamnes på eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati (CSCR), retinal venocklusion (RVO), neovaskulär makuladegeneration eller okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck >21 mmHg i ögat/ögonen opåverkade av melanom. (Del 2 och 3)
20. Har känd okontrollerbar pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver upprepad dränering innan den första dosen av studiebehandlingen.
21. Har malabsorptionssyndrom eller oförmåga att ta orala läkemedel.
22. Har kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter inklusive okontrollerade gastrointestinala inflammatoriska lesioner (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit vid aktiv eller okontrollerad gastrointestinal blödning).
23. Känd allergi eller överkänslighet mot IN10018 cobimetinib och/eller atezolizumab, eller deras ingredienser.
24. Har haft en aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
25. Har känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
26. Har känd aktiv Hepatit B- eller Hepatit C-virusinfektion.
27. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
28. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa försökspersonens förmåga att samarbeta med studiens krav.

29. Har använt lägre CYP3A-hämmare/inducerare och P-gp-hämmare inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen, eller förväntat sig behovet av att använda dem under studiebehandlingen:

    • Del 1: Starka CYP3A-hämmare/inducerare och P-gp-hämmare är förbjudna minst 14 dagar före påbörjande av och under studiebehandling.
    • Del 2 och 3: Måttliga och starka CYP3A-hämmare/-inducerare och P-gp-hämmare är förbjudna minst 14 dagar före påbörjande av och under studiebehandlingen.