IN10018 Monoterapi og kombinationsterapi for metastatisk melanom

Nøgleinklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive informerede samtykke(r).
2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk melanom med undertyper begrænset til:

   1. Metastatisk uveal melanom, eller
   2. Metastatisk NRAS-mutant melanom, der huser en NRAS-aktiverende mutation af Q61-, G12- eller G13-mutation pr. lokalt laboratorium (inklusive lokalt referencelaboratorium) resultater.

4. Krav til tidligere behandling:

   1. Uveal melanom: Enten være behandlingsnaiv eller have svigtet den seneste behandling for metastatisk sygdom, eller
   2. NRAS-mutant melanom: Enten være ikke berettiget til standardbehandling på grund af tilstedeværelsen af ​​forskellige komorbiditeter eller have svigtet den seneste behandling såsom immunterapi for metastatisk sygdom.
   3. Har mislykket immunterapibehandling (anti-PD-1 eller anti-PD-L1) alene eller i kombination med andre midler mod metastatisk sygdom, enten uden indledende respons eller sygdomsprogression efter et indledende respons. (Del 3)
   4. Modtog minimum to cyklusser af anti-PD-1/PD-L1-behandling. (Del 3)
5. Samtykke til at gennemgå tumorbiopsier af tilgængelige læsioner, før og under behandling og ved radiografisk progression, til biomarkøranalyser (stedafhængig).
6. Mindst én målbar læsion kan måles nøjagtigt pr. RECIST 1.1 af investigator.
7. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder som vurderet af investigator.
9. Tilgængelighed af frisk tumorvæv og/eller arkivtumorvæv ved screening, hvis forsøgspersonerne er enige.
10. Skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0) eller stabil status som vurderet af investigator.
11. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever-, nyre- og koagulationsfunktion inden for 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. En mandlig forsøgsperson skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i bilag 4 til denne protokol under behandlingsperioden og indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal afstå fra at donere sæd i denne periode.

13. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst 1 af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 4. ELLER
    2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 4 i behandlingsperioden og gennem 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Nøgleekskluderingskriterier:

1. Har haft en større operation eller væsentlig traumatisk skade inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandlingen.
2. Har tidligere modtaget systemisk, intrahepatisk eller sfære anticancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 14 dage eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af kemoterapi eller målrettet behandling, eller inden for 28 dage efter immunterapi, før første dosis af undersøgelsesbehandling.
3. Har modtaget tidligere strålebehandling eller radioaktiv kemoterapi inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Har modtaget tidligere behandling af en hvilken som helst FAK-hæmmer (del 1, 2 og 3), eller tidligere behandling af en hvilken som helst MEK-hæmmer (kun del 2 og 3).
5. Har en kendt tidligere eller samtidig kræftsygdom, som er forskellig i primært sted eller histologi fra nuværende melanom inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen kurativt behandlede kræftformer såsom cervixcarcinom in situ og indolente kræftformer med meget lav sandsynlighed for tilbagefald eller fremskridt pr. efterforskers vurdering.
6. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
7. Diabetes mellitus, insulinafhængig og ikke-insulinafhængig med HBA1C > 6,5 %, mikroalbuminuri > 150 mg (24-timers opsamling) og CrCL på < 45 ml/min med en passende 24-timers urinopsamling.
8. Tidligere historie med Alport syndrom.
9. Nylig sygehistorie (med det sidste 1 år) med akut nyreskade, Goodpastures syndrom, IgA nefropati, fokal segmental glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, parenteralt stofmisbrug, tilbagevendende pyelonefritis, systemisk lupus erythematosus, ukontrolleret hypertension, og ukontrolleret hypertension, og ukontrolleret hypertension underliggende glomerulær nyresygdom.
10. Har kontraindikationer til anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunterapi (del 3).
11. Har modtaget tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 immunterapi og blev seponeret på grund af signifikante immunterapirelaterede bivirkninger (del 3).
12. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV (del 3).
13. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
14. Aktiv tuberkulose
15. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina (del 3).
16. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom. , eller multipel sklerose, med følgende undtagelser: Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen. (Del 3).
17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved tidligere computertomografi (CT) scanning.

18. Har en anamnese med alvorlige kardiovaskulære, cerebrovaskulære eller tromboemboliske sygdomme (f.eks. kongestiv hjertesvigt, akut myokardieinfarkt, ustabil angina, atrieflimren, ventrikulær takyarytmi, ukontrolleret hypertension, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombo6-embolisme) måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller har en af ​​følgende abnormiteter:

    • QTc-interval > 480 msek (Fridericia-formel), (patienter med højre grenblok skal ikke have QTc, hvis blokken er stabil og vurderet som ikke klinisk signifikant af PI),
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %,
    • Arytmi med klinisk betydning, eller
    • Andre hjertesygdomme med klinisk betydning.
19. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati (CSCR), retinal veneokklusion (RVO), neovaskulær makuladegeneration eller ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk >21 mmHg i øjet/øjne upåvirket af melanom. (Del 2 og 3)
20. Har kendt ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Har malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tage orale lægemidler.
22. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, herunder ukontrollerede gastrointestinale inflammatoriske læsioner (Crohns sygdom eller colitis ulcerosa ved aktiv eller ukontrolleret gastrointestinal blødning).
23. Kendt allergi eller overfølsomhed over for IN10018 cobimetinib og/eller atezolizumab eller deres ingredienser.
24. Har haft en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
25. Har kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
26. Har kendt aktiv Hepatitis B- eller Hepatitis C-virusinfektion.
27. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
28. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre forsøgspersonens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.

29. Har brugt under CYP3A-hæmmere/-inducere og P-gp-hæmmere inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller forventning om behovet for at bruge dem under undersøgelsesbehandling:

    • Del 1: Stærke CYP3A-hæmmere/-inducere og P-gp-hæmmere er forbudt mindst 14 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling.
    • Del 2 og 3: Moderate og stærke CYP3A-hæmmere/-inducere og P-gp-hæmmere er forbudt mindst 14 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling.