IN10018 Monoterapia e terapia di combinazione per il melanoma metastatico

Criteri chiave di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il/i consenso/i informato/i.
2. Soggetti maschi o femmine ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.

3. Melanoma metastatico confermato istologicamente o citologicamente con sottotipi limitati a:

   1. Melanoma uveale metastatico, o
   2. Melanoma metastatico con mutazione NRAS che ospita una mutazione attivante NRAS della mutazione Q61, G12 o G13 secondo i risultati del laboratorio locale (compreso il laboratorio di riferimento locale).

4. Requisiti per la terapia precedente:

   1. Melanoma uveale: essere naïve al trattamento o aver fallito la terapia più recente per la malattia metastatica, oppure
   2. Melanoma mutante NRAS: o non essere idoneo per lo standard di cura a causa della presenza di varie comorbidità o aver fallito la terapia più recente come l'immunoterapia per la malattia metastatica.
   3. Hanno fallito la terapia immunoterapica (anti-PD-1 o anti-PD-L1) da sola o in combinazione con altri agenti per la malattia metastatica senza risposta iniziale o progressione della malattia dopo una risposta iniziale. (Parte 3)
   4. - Ha ricevuto un minimo di due cicli di terapia anti-PD-1/PD-L1. (Parte 3)
5. Consenso a sottoporsi a biopsie tumorali delle lesioni accessibili, prima e durante il trattamento ea progressione radiografica, per analisi di biomarcatori (sito dipendente).
6. Almeno una lesione misurabile può essere accuratamente misurata secondo RECIST 1.1 dallo sperimentatore.
7. Performance status ECOG di 0 o 1.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi valutata dallo sperimentatore.
9. Disponibilità di tessuto tumorale fresco e/o tessuto tumorale d'archivio allo Screening se concordato dai soggetti.
10. Deve essersi ripreso da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0) o stato stabile come valutato dallo sperimentatore.
11. - Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato, dei reni e della coagulazione entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Un soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 4 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e deve astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

13. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 4. OPPURE
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri chiave di esclusione:

1. - Ha subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o ha anticipato la necessità di un intervento chirurgico importante durante il trattamento in studio.
2. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, intraepatica o sferica inclusi agenti sperimentali entro 14 giorni o meno di 5 emivite (qualunque sia più breve) della chemioterapia o della terapia mirata, o entro 28 giorni dall'immunoterapia, prima della prima dose del trattamento in studio.
3. - Ha ricevuto una precedente radioterapia o chemioterapia radioattiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Ha ricevuto un trattamento precedente di qualsiasi inibitore FAK (Parti 1, 2 e 3) o un trattamento precedente di qualsiasi inibitore MEK (solo Parti 2 e 3).
5. - Ha un cancro noto precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal melanoma in corso entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori trattati curativamente come carcinoma cervicale in situ e tumori indolenti con probabilità molto bassa di recidiva o progressi secondo il giudizio dell'investigatore.
6. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
7. Diabete mellito, insulino dipendente e non insulino dipendente con HBA1C > 6,5%, microalbuminuria > 150 mg (raccolta delle 24 ore) e CrCL < 45 ml/min con un'adeguata raccolta delle urine delle 24 ore.
8. Storia precedente della sindrome di Alport.
9. Anamnesi medica recente (nell'ultimo anno) di danno renale acuto, sindrome di Goodpasture, nefropatia da IgA, glomerulosclerosi focale segmentale, sindrome nefrosica, abuso parenterale di droghe, pielonefrite ricorrente, lupus eritematoso sistemico, ipertensione incontrollata, vasculite e malattie croniche con potenziale malattia renale glomerulare sottostante.
10. Presenta controindicazioni all'immunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (Parte 3).
11. - Ha ricevuto un precedente trattamento con immunoterapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 ed è stato interrotto per eventi avversi significativi correlati all'immunoterapia (Parte 3).
12. Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV (Parte 3).
13. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
14. Tubercolosi attiva
15. - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile (Parte 3).
16. Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni: I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio. (Parte 3).
17. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla precedente tomografia computerizzata (TC) del torace.

18. Ha una storia di gravi malattie cardiovascolari, cerebrovascolari o tromboemboliche (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto, angina instabile, fibrillazione atriale, tachiaritmia ventricolare, ipertensione incontrollata, ictus, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, o presenta una delle seguenti anomalie:

    • Intervallo QTc > 480 msec (formula di Fridericia), (i pazienti con blocco di branca destra non devono avere QTc se il blocco è stabile e valutato come non clinicamente significativo dal PI),
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%,
    • Aritmia con significato clinico, o
    • Altre malattie cardiache con significato clinico.
19. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale/corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione venosa retinica (RVO), degenerazione maculare neovascolare o glaucoma non controllato con pressioni intraoculari >21 mmHg negli occhi non affetti da melanoma. (Parti 2 e 3)
20. - Presenta versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richieda ripetuti drenaggi prima della prima dose del trattamento in studio.
21. Ha la sindrome da malassorbimento o l'incapacità di assumere farmaci per via orale.
22. Presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative, comprese lesioni infiammatorie gastrointestinali non controllate (morbo di Crohn o colite ulcerosa in sanguinamento gastrointestinale attivo o non controllato).
23. Allergia o ipersensibilità nota a IN10018 cobimetinib e/o atezolizumab o ai loro ingredienti.
24. - Ha avuto un'infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio.
25. Ha conosciuto l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
26. Ha conosciuto un'infezione attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C.
27. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
28. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del soggetto di cooperare con i requisiti dello studio.

29. - Ha utilizzato meno di inibitori/induttori del CYP3A e inibitori della P-gp nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio o ha previsto la necessità di utilizzarli durante il trattamento in studio:

    • Parte 1: I forti inibitori/induttori del CYP3A e gli inibitori della P-gp sono proibiti almeno 14 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio.
    • Parti 2 e 3: Gli inibitori/induttori moderati e forti del CYP3A e gli inibitori della P-gp sono proibiti almeno 14 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio.