IN10018 Monotherapie en combinatietherapie voor gemetastaseerd melanoom

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemming(en) te ondertekenen.
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

3. Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom met subtypes beperkt tot:

   1. Gemetastaseerd oogmelanoom, of
   2. Gemetastaseerd NRAS-gemuteerd melanoom met een NRAS-activerende mutatie van de Q61-, G12- of G13-mutatie per lokaal laboratorium (inclusief lokaal referentielaboratorium).

4. Vereisten voor eerdere therapie:

   1. Uveal melanoom: Ofwel behandelingsnaïef zijn of de meest recente therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gefaald, of
   2. NRAS-gemuteerd melanoom: komt niet in aanmerking voor standaardzorg vanwege de aanwezigheid van verschillende comorbiditeiten of de meest recente therapie, zoals immunotherapie voor gemetastaseerde ziekte, heeft gefaald.
   3. Immunotherapietherapie (anti-PD-1 of anti-PD-L1) alleen of in combinatie met andere middelen voor gemetastaseerde ziekte heeft gefaald, ofwel zonder initiële respons of ziekteprogressie na een initiële respons. (Deel 3)
   4. Minimaal twee cycli anti-PD-1/PD-L1-therapie gekregen. (Deel 3)
5. Toestemming voor het ondergaan van tumorbiopten van toegankelijke laesies, vóór en tijdens de behandeling en bij radiografische progressie, voor biomarkeranalyses (plaatsafhankelijk).
6. Ten minste één meetbare laesie kan nauwkeurig worden gemeten volgens RECIST 1.1 door de onderzoeker.
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting van ten minste 3 maanden zoals beoordeeld door de onderzoeker.
9. Beschikbaarheid van vers tumorweefsel en/of gearchiveerd tumorweefsel bij Screening indien proefpersonen hiermee instemmen.
10. Moet hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 (CTCAE 5.0) of stabiele status zoals beoordeeld door de onderzoeker.
11. Adequate beenmerg-, lever-, nier- en stollingsfunctie binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Een mannelijk proefpersoon moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 4 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mag gedurende deze periode geen sperma doneren.

13. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en aan ten minste 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 4. OF
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 4 te volgen tijdens de behandelingsperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel ondergaan, of anticipeert op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
2. Eerder systemische, intrahepatische of sferische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 14 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden (welke korter is) van chemotherapie of gerichte therapie, of binnen 28 dagen van immunotherapie, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Eerdere radiotherapie of radioactieve chemotherapie heeft gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. eerder is behandeld met een FAK-remmer (deel 1, 2 en 3), of eerder is behandeld met een MEK-remmer (alleen deel 2 en 3).
5. Heeft een bekende eerdere of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van het huidige melanoom binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor curatief behandelde kankers zoals cervicaal carcinoom in situ en indolente kankers met een zeer lage kans op recidief of voortgang per oordeel van de onderzoeker.
6. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
7. Diabetes mellitus, insulineafhankelijk en niet-insulineafhankelijk met HBA1C > 6,5%, microalbuminurie > 150 mg (24-uurs collectie) en CrCL van < 45 ml/min met een adequate 24-uurs urinecollectie.
8. Voorgeschiedenis van het Alport-syndroom.
9. Recente medische geschiedenis (met de laatste 1 jaar) van acuut nierletsel, Goodpasture-syndroom, IgA-nefropathie, focale segmentale glomerulosclerose, nefrotisch syndroom, parenteraal drugsmisbruik, terugkerende pyelonefritis, systemische lupus erythematosus, ongecontroleerde hypertensie, vasculitis en chronische ziekten met potentieel onderliggende glomerulaire nierziekte.
10. Heeft contra-indicaties voor anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie (deel 3).
11. Is eerder behandeld met anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA4-immunotherapie en is gestaakt vanwege significante aan immunotherapie gerelateerde bijwerkingen (Deel 3).
12. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV (Deel 3).
13. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
14. Actieve tuberculose
15. Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris (Deel 3).
16. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie. (Deel 3).
17. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of tekenen van actieve pneumonitis op eerdere computertomografie (CT)-scan van de borstkas.

18. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire, cerebrovasculaire of trombo-embolische aandoeningen (bijv. congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris, atriumfibrilleren, ventriculaire tachyaritmie, ongecontroleerde hypertensie, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose of longembolie) binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of heeft een van de volgende afwijkingen:

    • QTc-interval > 480 msec (Fridericia-formule), (patiënten met rechterbundeltakblok hoeven geen QTc te hebben als het blok stabiel is en door de PI als niet klinisch significant wordt beoordeeld),
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%,
    • Aritmie met klinische betekenis, of
    • Andere hartaandoeningen met klinische betekenis.
19. Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating/centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), retinale veneuze occlusie (RVO), neovasculaire maculaire degeneratie of ongecontroleerd glaucoom met intraoculaire druk >21 mmHg in het oog/de ogen die niet zijn aangetast door melanoom. (Deel 2 en 3)
20. Heeft een bekende oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereist voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
21. Heeft malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicijnen in te nemen.
22. Heeft klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder ongecontroleerde gastro-intestinale inflammatoire laesies (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa bij actieve of ongecontroleerde gastro-intestinale bloedingen).
23. Bekende allergie of overgevoeligheid voor IN10018 cobimetinib en/of atezolizumab, of hun ingrediënten.
24. Heeft een actieve infectie gehad die systemische therapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
25. Heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
26. Heeft een bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
27. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
28. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.

29. Heeft onderstaande CYP3A-remmers/-inductoren en P-gp-remmers gebruikt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of anticiperend op de noodzaak om ze te gebruiken tijdens de studiebehandeling:

    • Deel 1: Sterke CYP3A-remmers/-inductoren en P-gp-remmers zijn ten minste 14 dagen voor aanvang van en tijdens de studiebehandeling verboden.
    • Deel 2 en 3: Matige en sterke CYP3A-remmers/-inductoren en P-gp-remmers zijn ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van en tijdens de studiebehandeling verboden.