IN10018 Monoterapie a kombinovaná léčba metastatického melanomu

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas(y).
2. Mužské nebo ženské subjekty ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický melanom s podtypy omezenými na:

   1. Metastatický uveální melanom, popř
   2. Metastatický NRAS-mutovaný melanom obsahující NRAS aktivující mutace mutace Q61, G12 nebo G13 podle výsledků místní laboratoře (včetně místní referenční laboratoře).

4. Požadavky na předchozí terapii:

   1. Uveální melanom: buď dosud nebyl léčen, nebo selhala poslední terapie metastatického onemocnění, nebo
   2. NRAS-mutovaný melanom: Buď není způsobilý pro standardní péči kvůli přítomnosti různých komorbidit, nebo selhala nejnovější terapie, jako je imunoterapie metastatického onemocnění.
   3. Selhala imunoterapeutická terapie (anti-PD-1 nebo anti-PD-L1) samotná nebo v kombinaci s jinými látkami pro metastatické onemocnění buď bez počáteční odpovědi nebo progrese onemocnění po počáteční odpovědi. (část 3)
   4. Absolvoval minimálně dva cykly anti-PD-1/PD-L1 terapie. (část 3)
5. Souhlas s podstoupením nádorových biopsií dostupných lézí před a během léčby a při radiografické progresi za účelem analýzy biomarkerů (v závislosti na místě).
6. Alespoň jedna měřitelná léze může být vyšetřovatelem přesně změřena podle RECIST 1.1.
7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
8. Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího.
9. Dostupnost čerstvé nádorové tkáně a/nebo archivní nádorové tkáně při screeningu, pokud se subjekty dohodnou.
10. Musí se zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií do ≤ 1. stupně (CTCAE 5.0) nebo stabilního stavu podle hodnocení zkoušejícího.
11. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater, ledvin a koagulace během 5 dnů před první dávkou studijní léčby.
12. Mužský subjekt musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 4 tohoto protokolu, během období léčby a 30 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se musí zdržet darování spermatu.

13. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň 1 z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 4. NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 4.

Klíčová kritéria vyloučení:

1. Prodělal velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první dávkou studijní léčby nebo předpokládal potřebu velkého chirurgického zákroku během studijní léčby.
2. Absolvoval předchozí systémovou, intrahepatální nebo sférickou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 14 dnů nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co je kratší) chemoterapie nebo cílené léčby nebo během 28 dnů imunoterapie před první dávkou studijní léčby.
3. Absolvoval předchozí radioterapii nebo radioaktivní chemoterapii během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
4. Podstoupil předchozí léčbu jakýmkoli inhibitorem FAK (části 1, 2 a 3) nebo předchozí léčbu jakýmkoli inhibitorem MEK (pouze části 2 a 3).
5. Má známou předchozí nebo souběžnou rakovinu, která se liší v primární lokalizaci nebo histologii od současného melanomu během 3 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou kurativních rakovin, jako je karcinom děložního čípku in situ a indolentní rakoviny s velmi nízkou pravděpodobností relapsu nebo pokrok na úsudek vyšetřovatele.
6. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
7. Diabetes mellitus, inzulín dependentní a inzulin dependentní s HBA1C > 6,5 %, mikroalbuminurie > 150 mg (24hodinový sběr) a CrCL < 45 ml/min s adekvátním 24hodinovým sběrem moči.
8. Alportův syndrom v anamnéze.
9. Nedávná anamnéza (za poslední 1 rok) akutního poškození ledvin, Goodpastureův syndrom, IgA nefropatie, fokální segmentální glomeruloskleróza, nefrotický syndrom, parenterální zneužívání léků, rekurentní pyelonefritida, systémový lupus erythematodes, nekontrolovaná hypertenze, vaskulitida a potenciální chronická onemocnění základní glomerulární onemocnění ledvin.
10. Má kontraindikace k imunoterapii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (část 3).
11. Podstoupil předchozí léčbu imunoterapií anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 a byl přerušen pro významné nežádoucí účinky související s imunoterapií (část 3).
12. Současná léčba virovou terapií HBV (část 3).
13. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
14. Aktivní tuberkulóza
15. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris (část 3).
16. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami: Pacienti s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou, kteří jsou na hormonu substitučním štítnou žlázu, jsou způsobilí pro studii. (Část 3).
17. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie, poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na předchozím vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT).

18. Má v anamnéze závažné kardiovaskulární, cerebrovaskulární nebo tromboembolické onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, fibrilaci síní, ventrikulární tachyarytmii, nekontrolovanou hypertenzi, mrtvici, tranzitorní ischemický záchvat, hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii) měsíců před první dávkou hodnocené léčby nebo má některou z následujících abnormalit:

    • QTc interval > 480 ms (Fridericia vzorec), (pacienti s blokádou pravého raménka raménka nemusí mít QTc, pokud je blokáda stabilní a PI hodnocena jako klinicky nevýznamná),
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %,
    • Arytmie s klinickým významem, popř
    • Jiná srdeční onemocnění s klinickým významem.
19. Anamnéza nebo známky retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice/centrální serózní chorioretinopatii (CSCR), okluzi retinální žíly (RVO), neovaskulární makulární degeneraci nebo nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem >21 mmHg v oku (očích) nepostižených melanomem. (části 2 a 3)
20. Má známý nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž před první dávkou studijní léčby.
21. Má malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky.
22. Má klinicky významné gastrointestinální abnormality včetně nekontrolovaných gastrointestinálních zánětlivých lézí (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida při aktivním nebo nekontrolovaném gastrointestinálním krvácení).
23. Známá alergie nebo přecitlivělost na IN10018 kobimetinib a/nebo atezolizumab nebo jejich složky.
24. Měl aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu během 14 dnů před první dávkou hodnocené léčby.
25. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
26. Má známou aktivní infekci virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
27. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
28. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie.

29. Během 14 dnů před první dávkou studované léčby nebo předpokládanou potřebou jejich použití během studijní léčby použil méně než CYP3A inhibitory/induktory a inhibitory P-gp:

    • Část 1: Silné inhibitory/induktory CYP3A a inhibitory P-gp jsou zakázány nejméně 14 dní před zahájením a během studijní léčby.
    • Části 2 a 3: Středně silné a silné inhibitory/induktory CYP3A a inhibitory P-gp jsou zakázány nejméně 14 dní před zahájením a během studijní léčby.