IN10018 Monoterapia i terapia skojarzona czerniaka z przerzutami

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania świadomej zgody.
2. Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie czerniak z przerzutami z podtypami ograniczonymi do:

   1. Przerzutowy czerniak błony naczyniowej oka lub
   2. Przerzutowy czerniak z mutacją NRAS z mutacjami aktywującymi NRAS mutacji Q61, G12 lub G13 według wyników lokalnego laboratorium (w tym lokalnego laboratorium referencyjnego).

4. Wymagania dotyczące wcześniejszej terapii:

   1. Czerniak błony naczyniowej oka: wcześniej nieleczony lub nieskuteczny w ostatnim leczeniu choroby przerzutowej lub
   2. Czerniak z mutacją NRAS: albo nie kwalifikuje się do standardowej opieki ze względu na obecność różnych chorób współistniejących, albo nie powiodła się ostatnia terapia, taka jak immunoterapia choroby przerzutowej.
   3. Nie powiodło się leczenie immunoterapią (anty-PD-1 lub anty-PD-L1) samą lub w połączeniu z innymi lekami na chorobę przerzutową bez początkowej odpowiedzi lub progresji choroby po początkowej odpowiedzi. (Część 3)
   4. Przeszedł co najmniej dwa cykle terapii anty-PD-1/PD-L1. (Część 3)
5. Zgoda na wykonanie biopsji guza dostępnych zmian przed iw trakcie leczenia oraz w trakcie progresji radiologicznej w celu analizy biomarkerów (w zależności od miejsca).
6. Badacz może dokładnie zmierzyć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST 1.1.
7. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące według oceny badacza.
9. Dostępność świeżej tkanki nowotworowej i/lub archiwalnej tkanki nowotworowej podczas badań przesiewowych, jeśli wyrażą na to zgodę badani.
10. Musi ustąpić ze wszystkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1 (CTCAE 5,0) lub do stanu stabilnego według oceny badacza.
11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby, nerek i układu krzepnięcia w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Mężczyzna musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 4 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz musi powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

13. Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej 1 z następujących warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 4. LUB
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 4 w okresie leczenia i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

1. Przeszedł poważną operację lub poważny uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywał konieczność przeprowadzenia poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania.
2. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową, wewnątrzwątrobową lub sferyczną terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 14 dni lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) chemioterapii lub terapii celowanej, lub w ciągu 28 dni immunoterapii przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Otrzymał wcześniej radioterapię lub chemioterapię radioaktywną w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Otrzymał wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem FAK (części 1, 2 i 3) lub wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem MEK (tylko części 2 i 3).
5. Ma znany wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pod względem lokalizacji pierwotnej lub histologii od obecnego czerniaka w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem nowotworów leczonych wyleczalnie, takich jak rak szyjki macicy in situ i raki indolentne z bardzo niskim prawdopodobieństwem nawrotu lub postęp według oceny badacza.
6. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Cukrzyca insulinozależna i insulinoniezależna z HBA1C > 6,5%, mikroalbuminurią > 150 mg (24-godzinna zbiórka) i CrCL < 45 ml/min z odpowiednią dobową zbiórką moczu.
8. Wcześniejsza historia zespołu Alporta.
9. Niedawny wywiad medyczny (z ostatnich 1 lat) dotyczący ostrego uszkodzenia nerek, zespołu Goodpasture'a, nefropatii IgA, ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, zespołu nerczycowego, nadużywania leków pozajelitowych, nawracającego odmiedniczkowego zapalenia nerek, tocznia rumieniowatego układowego, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, zapalenia naczyń i chorób przewlekłych z potencjalnym podstawową chorobą nerek kłębuszkowych.
10. Ma przeciwwskazania do immunoterapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (część 3).
11. Był wcześniej leczony immunoterapią anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA4 i został przerwany z powodu istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią (Część 3).
12. Aktualne leczenie za pomocą terapii przeciwwirusowej HBV (część 3).
13. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
14. Aktywna gruźlica
15. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa (Część 3).
16. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy. (Część 3).
17. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów aktywnego zapalenia płuc na poprzednim tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

18. Zastoinowa niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, migotanie przedsionków, tachyarytmia komorowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, udar, przemijający napad niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub występuje u niego którakolwiek z poniższych nieprawidłowości:

    • odstęp QTc > 480 ms (wzór Fridericia), (pacjenci z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa nie muszą mieć odstępu QTc, jeśli blok jest stabilny i oceniony przez PI jako nieistotny klinicznie),
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%,
    • Arytmia o znaczeniu klinicznym lub
    • Inne choroby serca o znaczeniu klinicznym.
19. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki / centralnej surowiczej chorioretinopatii (CSCR), niedrożności żyły siatkówki (RVO), neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej lub niekontrolowanej jaskry z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg w oku (oczach) niezmienionym czerniakiem. (Część 2 i 3)
20. Stwierdzono niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtórnego drenażu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Ma zespół złego wchłaniania lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych.
22. Ma klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym niekontrolowane zmiany zapalne przewodu pokarmowego (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego w aktywnym lub niekontrolowanym krwawieniu z przewodu pokarmowego).
23. Znana alergia lub nadwrażliwość na kobimetynib IN10018 i/lub atezolizumab lub ich składniki.
24. miał czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
25. Stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
26. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
27. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
28. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania.

29. Stosował poniższe inhibitory/induktory CYP3A i inhibitory P-gp w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywał potrzebę ich zastosowania podczas leczenia badanym lekiem:

    • Część 1: Silne inhibitory/induktory CYP3A i inhibitory P-gp są zabronione co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem iw trakcie badania.
    • Części 2 i 3: Umiarkowane i silne inhibitory/induktory CYP3A oraz inhibitory P-gp są zabronione co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem iw trakcie badania.