IN10018 Monoterapi og kombinasjonsterapi for metastatisk melanom

Viktige inkluderingskriterier:

1. Evne til å forstå og vilje til å signere informert(e) samtykke(r).
2. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.

3. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk melanom med subtyper begrenset til:

   1. Metastatisk uveal melanom, eller
   2. Metastatisk NRAS-mutant melanom som inneholder en NRAS-aktiverende mutasjon av Q61-, G12- eller G13-mutasjon per lokalt laboratorium (inkludert lokalt referanselaboratorium) resultater.

4. Krav til tidligere behandling:

   1. Uveal melanom: Enten være behandlingsnaiv eller ha mislyktes i den siste behandlingen for metastatisk sykdom, eller
   2. NRAS-mutant melanom: Enten være ikke kvalifisert for standardbehandling på grunn av tilstedeværelsen av ulike komorbiditeter eller ha mislyktes i den nyeste terapien som immunterapi for metastatisk sykdom.
   3. Har mislykket immunterapibehandling (anti-PD-1 eller anti-PD-L1) alene eller i kombinasjon med andre midler for metastatisk sykdom, enten uten initial respons eller sykdomsprogresjon etter en initial respons. (Del 3)
   4. Fikk minimum to sykluser med anti-PD-1/PD-L1-behandling. (Del 3)
5. Samtykke til å gjennomgå tumorbiopsier av tilgjengelige lesjoner, før og under behandling og ved radiografisk progresjon, for biomarkøranalyser (stedsavhengig).
6. Minst én målbar lesjon kan måles nøyaktig per RECIST 1.1 av etterforsker.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levealder på minst 3 måneder som vurdert av etterforsker.
9. Tilgjengelighet av ferskt svulstvev og/eller arkivsvulstvev ved screening dersom forsøkspersonene er enige.
10. Må ha kommet seg etter alle bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 (CTCAE 5.0) eller stabil status som vurdert av utforsker.
11. Tilstrekkelig benmarg-, lever-, nyre- og koagulasjonsfunksjon innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen.
12. En mannlig forsøksperson må godta å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg 4 til denne protokollen i løpet av behandlingsperioden og til og med 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen og må avstå fra å donere sæd i denne perioden.

13. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst 1 av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 4. ELLER
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 4 under behandlingsperioden og gjennom 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Nøkkelekskluderingskriterier:

1. Har hatt større operasjoner eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, eller forventet behov for større operasjon under studiebehandlingen.
2. Har tidligere mottatt systemisk, intrahepatisk eller sfære-antikreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 14 dager eller mindre enn 5 halveringstider (den som er kortest) av kjemoterapi eller målrettet terapi, eller innen 28 dager etter immunterapi, før første dose av studiebehandlingen.
3. Har mottatt tidligere strålebehandling eller radioaktiv kjemoterapi innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
4. Har mottatt tidligere behandling av en hvilken som helst FAK-hemmer (del 1, 2 og 3), eller tidligere behandling av en hvilken som helst MEK-hemmer (kun del 2 og 3).
5. Har en kjent tidligere eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra nåværende melanom innen 3 år før første dose av studiebehandlingen, bortsett fra kurativt behandlede kreftformer som cervical carcinoma in situ og indolente kreftformer med svært lav sannsynlighet for tilbakefall eller fremgang per etterforskers vurdering.
6. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.
7. Diabetes mellitus, insulinavhengig og ikke-insulinavhengig med HBA1C > 6,5 %, mikroalbuminuri > 150 mg (24-timers samling) og CrCL på < 45 ml/min med en tilstrekkelig 24-timers urinsamling.
8. Tidligere historie med Alport syndrom.
9. Nylig sykehistorie (med siste 1 år) med akutt nyreskade, Goodpastures syndrom, IgA nefropati, fokal segmentell glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, parenteralt medikamentmisbruk, tilbakevendende pyelonefritt, systemisk lupus erythematosus, ukontrollert hypertensjon, og ukontrollert hypertensjon, og ukontrollert hypertensjon. underliggende glomerulær nyresykdom.
10. Har kontraindikasjoner mot anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunterapi (del 3).
11. Har mottatt tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 immunterapi og ble seponert på grunn av signifikante immunterapirelaterte bivirkninger (del 3).
12. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV (Del 3).
13. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
14. Aktiv tuberkulose
15. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina (del 3).
16. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillaréins syndrom, Sjögren's syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak: Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien. (Del 3).
17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved tidligere CT-skanning.

18. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære, cerebrovaskulære eller tromboemboliske sykdommer (f.eks. kongestiv hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, atrieflimmer, ventrikulær takyarytmi, ukontrollert hypertensjon, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, dyp vene-embolisme i lungeembolisme) måneder før første dose av studiebehandlingen, eller har noen av følgende abnormiteter:

    • QTc-intervall > 480 msek (Fridericia-formel), (pasienter med høyre grenblokk er ikke pålagt å ha QTc hvis blokken er stabil og vurdert som ikke klinisk signifikant av PI),
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %,
    • Arytmi med klinisk betydning, eller
    • Andre hjertesykdommer med klinisk betydning.
19. Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning/sentral serøs korioretinopati (CSCR), retinal veneokklusjon (RVO), neovaskulær makuladegenerasjon eller ukontrollert glaukom med intraokulært trykk >21 mmHg i øyet upåvirket av melanom. (Del 2 og 3)
20. Har kjent ukontrollerbar pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering før den første dosen av studiebehandlingen.
21. Har malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å ta orale legemidler.
22. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter inkludert ukontrollerte gastrointestinale inflammatoriske lesjoner (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt ved aktiv eller ukontrollert gastrointestinal blødning).
23. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IN10018 cobimetinib og/eller atezolizumab, eller deres ingredienser.
24. Har hatt en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
25. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
26. Har kjent aktiv Hepatitt B- eller Hepatitt C-virusinfeksjon.
27. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
28. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre forsøkspersonens evne til å samarbeide med kravene til studien.

29. Har brukt mindre enn CYP3A-hemmere/-induktorer og P-gp-hemmere innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen, eller forventet behov for å bruke dem under studiebehandling:

    • Del 1: Sterke CYP3A-hemmere/-induktorer og P-gp-hemmere er forbudt minst 14 dager før oppstart av og under studiebehandling.
    • Del 2 og 3: Moderate og sterke CYP3A-hemmere/-induktorer og P-gp-hemmere er forbudt minst 14 dager før oppstart av og under studiebehandling.