IN10018 Monoterapia y terapia combinada para melanoma metastásico

Criterios clave de inclusión:

1. Capacidad para comprender y disposición para firmar consentimiento(s) informado(s).
2. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.

3. Melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente con subtipos limitados a:

   1. Melanoma uveal metastásico, o
   2. Melanoma mutante en NRAS metastásico que alberga mutaciones activadoras de NRAS de Q61, G12 o G13 según los resultados del laboratorio local (incluido el laboratorio de referencia local).

4. Requisitos para terapia previa:

   1. Melanoma uveal: ya sea que no haya recibido tratamiento previo o haya fallado la terapia más reciente para la enfermedad metastásica, o
   2. Melanoma con mutación en NRAS: no ser elegible para el tratamiento estándar debido a la presencia de diversas comorbilidades o haber fallado en la terapia más reciente, como la inmunoterapia para la enfermedad metastásica.
   3. Han fallado la terapia de inmunoterapia (anti-PD-1 o anti-PD-L1) sola o en combinación con otros agentes para la enfermedad metastásica sin respuesta inicial o progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial. (Parte 3)
   4. Recibió un mínimo de dos ciclos de terapia anti-PD-1/PD-L1. (Parte 3)
5. Consentimiento para someterse a biopsias tumorales de lesiones accesibles, antes y durante el tratamiento y en la progresión radiográfica, para análisis de biomarcadores (depende del sitio).
6. El investigador puede medir con precisión al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses según la evaluación del investigador.
9. Disponibilidad de tejido tumoral fresco y/o tejido tumoral de archivo en la selección si los sujetos lo acuerdan.
10. Debe haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0) o estado estable según lo evaluado por el investigador.
11. Función adecuada de la médula ósea, el hígado, los riñones y la coagulación en los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Un sujeto masculino debe aceptar usar anticonceptivos como se detalla en el Apéndice 4 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y debe abstenerse de donar esperma durante este período.

13. Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 4. O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 4 durante el período de tratamiento y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios clave de exclusión:

1. Ha tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
2. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico, intrahepático o de esfera previo, incluidos agentes en investigación, dentro de los 14 días o menos de 5 vidas medias (lo que sea más corto) de quimioterapia o terapia dirigida, o dentro de los 28 días de inmunoterapia, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Ha recibido radioterapia o quimioterapia radiactiva previa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Ha recibido tratamiento previo con cualquier inhibidor de FAK (Partes 1, 2 y 3), o tratamiento previo con cualquier inhibidor de MEK (Partes 2 y 3 solamente).
5. Tiene un cáncer previo conocido o concurrente que es distinto en el sitio primario o la histología del melanoma actual dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres tratados de forma curativa, como el carcinoma de cuello uterino in situ y los cánceres indolentes con muy baja probabilidad de recaída o progreso según el criterio del investigador.
6. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
7. Diabetes mellitus, insulinodependiente y no insulinodependiente con HBA1C > 6,5%, microalbuminuria > 150 mg (recolección de 24 h) y CrCL < 45 ml/min con recolección adecuada de orina de 24 h.
8. Historia previa de síndrome de Alport.
9. Antecedentes médicos recientes (con el último año) de lesión renal aguda, síndrome de Goodpasture, nefropatía IgA, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, síndrome nefrótico, abuso de drogas por vía parenteral, pielonefritis recurrente, lupus eritematoso sistémico, hipertensión no controlada, vasculitis y enfermedades crónicas con potencial enfermedad renal glomerular subyacente.
10. Tiene contraindicaciones para la inmunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (Parte 3).
11. Ha recibido tratamiento previo con inmunoterapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 y se suspendió debido a eventos adversos significativos relacionados con la inmunoterapia (Parte 3).
12. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB (Parte 3).
13. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
14. Tuberculosis activa
15. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable (Parte 3).
16. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio. (Parte 3).
17. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax previa.

18. Tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares o tromboembólicas importantes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, angina inestable, fibrilación auricular, taquiarritmia ventricular, hipertensión no controlada, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o presenta alguna de las siguientes anomalías:

    • Intervalo QTc > 480 mseg (fórmula de Fridericia), (no se requiere que los pacientes con bloqueo de rama derecha del haz de His tengan QTc si el bloqueo es estable y el PI no lo considera clínicamente significativo),
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %,
    • Arritmia con significado clínico, o
    • Otras cardiopatías con trascendencia clínica.
19. Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO), degeneración macular neovascular o glaucoma no controlado con presiones intraoculares >21 mmHg en el(los) ojo(s) no afectado(s) por el melanoma. (Partes 2 y 3)
20. Tiene derrame pleural incontrolable conocido, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje repetido antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Tiene síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales.
22. Tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas, incluidas lesiones inflamatorias gastrointestinales no controladas (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa en hemorragia gastrointestinal activa o no controlada).
23. Alergia o hipersensibilidad conocidas a IN10018 cobimetinib y/o atezolizumab, o a sus ingredientes.
24. Ha tenido una infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Tiene infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
26. Tiene una infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
27. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
28. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del estudio.

29. Ha usado los siguientes inhibidores/inductores de CYP3A e inhibidores de P-gp en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o anticipó la necesidad de usarlos durante el tratamiento del estudio:

    • Parte 1: Los inhibidores/inductores potentes de CYP3A y los inhibidores de P-gp están prohibidos al menos 14 días antes del inicio y durante el tratamiento del estudio.
    • Partes 2 y 3: Los inhibidores/inductores moderados y fuertes de CYP3A y los inhibidores de la gp-P están prohibidos al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el mismo.