NovoTTF-200A + Pembrolizumab dans les métastases cérébrales du mélanome

Critères d'inclusion des sujets

• Pour la phase 1 : les participants doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé (mesurable ou évaluable) qui est métastatique au cerveau (classification TNM : tout T, tout N et M1d avec ou sans implication de M1a ou M1b). La confirmation pathologique directe du mélanome métastatique du cerveau n'est pas nécessaire, à condition que les lésions sur la neuroimagerie (soit IRM avec gadolinium (préféré) ou CT de la tête avec contraste) possèdent les caractéristiques typiques des métastases cérébrales telles que déterminées par l'investigateur traitant. Les lésions mesurables sont définies comme celles qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm par IRM. Les lésions évaluables sont celles qui sont
• Pour la phase 2 : les participants doivent avoir une tumeur mélanique histologiquement confirmée et mesurable qui est métastatique au cerveau (classification TNM : tout T, tout N et M1d avec ou sans implication de M1a ou M1b). La confirmation pathologique directe du mélanome métastatique du cerveau n'est pas nécessaire, à condition que les lésions sur la neuroimagerie (soit IRM avec gadolinium (préféré) ou CT de la tête avec contraste) possèdent les caractéristiques typiques des métastases cérébrales telles que déterminées par l'investigateur traitant. Les lésions mesurables sont définies comme celles qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm par IRM. Les mélanomes BRAF de type sauvage et muté sont éligibles ; Les patients mutés BRAF doivent avoir déjà progressé ou ne pas tolérer la thérapie ciblée BRAF/MEK.
• 18 ans ou plus.
• Statut de performance ECOG 0-1 ou Karnofsky ≥80 (voir Annexe A)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
  • albumine > 2,5 mg/dL
  • INR ou PT ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
  • aPTT ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
• Avoir une maladie mesurable ou évaluable en phase I et doit avoir une maladie mesurable en phase II sur la base des critères RANO pour les métastases cérébrales (le diamètre maximal de la tumeur est de 3 cm).
• Avoir au moins 1 métastase cérébrale non traitée pour l'évaluation de la réponse. Les sujets présentant des métastases cérébrales de mélanome solitaire ne doivent pas être traités par chirurgie ou radiothérapie avant l'entrée dans l'essai.
• Confirmer les archives disponibles ou les tissus nouvellement obtenus (cérébraux ou systémiques) provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle antérieure d'une lésion tumorale.
• Être prêt à se conformer au traitement de l'appareil NovoTTF-200A pendant au moins 75 % du temps.
• Doit avoir un soignant ou un soutien disponible pour faciliter l'échange du réseau de transducteurs.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 14 jours (ou dans les 72 heures si cela est jugé nécessaire par l'investigateur traitant) avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, utiliser des méthodes de contraception barrière ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (Section de référence 5.8). Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, y compris un spermicide, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les effets de NovoTTF-200A et de pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critères d'exclusion de sujet

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose de traitement ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. Les sujets présentant des métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées pendant le traitement par inhibiteur de point de contrôle sont éligibles, tant qu'ils ont un mélanome systémique stable ou en régression et que le seul site de rechute est dans le cerveau.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents d'hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes ou allaitantes, ou celles qui s'attendent à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai (en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai), sont exclues de cette étude.
• Un diagnostic d'immunodéficience ou de VIH.
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Thérapie stéroïdienne systémique à une dose équivalente à 4 mg par jour de dexaméthasone ou plus, ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Hypersensibilité à l'hydrogel.
• Antécédent d'anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents.
• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• Métastase leptoméningée connue. La confirmation de métastases leptoméningées négatives, soit par analyse du LCR, soit par stadification par neuro-imagerie (pas de rehaussement leptoméningé ou de métastase de chute sur la tête rehaussée au gadolinium ou l'IRM totale de la colonne vertébrale, respectivement) doit être déterminée par l'investigateur traitant. Cependant, il est recommandé d'obtenir à la fois le LCR et la neuroimagerie car les deux modalités ont des limites de sensibilité et de spécificité.

Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'aient aucune preuve d'élargissement des métastases cérébrales, et n'utilisez pas de stéroïdes excessifs (définis comme une dose de dexaméthasone > 4 mg par jour ou équivalent) pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas les métastases leptoméningées, qui sont exclues quelle que soit la stabilité clinique.

• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). L'hypothyroïdie préexistante et le diabète sucré de type I (y compris ceux résultant d'un traitement antérieur par des anticorps monoclonaux anticancéreux) ne sont pas considérés comme des maladies auto-immunes actives. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Une histoire ou une preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, à l'avis de l'investigateur traitant.
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Sujet ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Stimulateur cardiaque implanté, défibrillateur, stimulateur cérébral profond ou arythmies cliniquement significatives documentées.
• Les signes d'augmentation de la pression intracrânienne répondent à l'un des critères suivants d'augmentation de la pression intracrânienne :
• décalage de la ligne médiane > 5 mm
• œdème papillaire cliniquement significatif
• nausées/vomissements liés à une pression intracrânienne élevée
• niveau de conscience réduit lié à une pression intracrânienne élevée
• Les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure n'ont pas récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.