NovoTTF-200A + Pembrolizumab bij melanoom hersenmetastase

Criteria voor onderwerpopname

• Voor fase 1-gedeelte: deelnemers moeten een histologisch bevestigd melanoom hebben (meetbaar of evalueerbaar) dat metastatisch is voor de hersenen (TNM-classificatie: elke T, elke N en M1d met of zonder betrokkenheid van M1a of M1b). Directe pathologische bevestiging van gemetastaseerd melanoom vanuit de hersenen is niet nodig, op voorwaarde dat de laesies op neuroimaging (gadolinium-versterkte MRI (bij voorkeur) of contrast-versterkte CT van het hoofd) typische kenmerken van hersenmetastasen vertonen zoals bepaald door de behandelend onderzoeker. Meetbare laesies worden gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥10 mm met MRI. Evalueerbare laesies zijn laesies die dat wel zijn
• Voor fase 2-gedeelte: deelnemers moeten een histologisch bevestigde en meetbare melanoomtumor hebben die uitgezaaid is naar de hersenen (TNM-classificatie: elke T, elke N en M1d met of zonder betrokkenheid van M1a of M1b). Directe pathologische bevestiging van gemetastaseerd melanoom vanuit de hersenen is niet nodig, op voorwaarde dat de laesies op neuroimaging (gadolinium-versterkte MRI (bij voorkeur) of contrast-versterkte CT van het hoofd) typische kenmerken van hersenmetastasen vertonen zoals bepaald door de behandelend onderzoeker. Meetbare laesies worden gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥10 mm met MRI. Zowel BRAF-wildtype als gemuteerde melanomen komen in aanmerking; BRAF-gemuteerde patiënten moeten eerder vooruitgang hebben geboekt op BRAF/MEK-gerichte therapie of deze niet verdragen.
• Leeftijd 18 of ouder.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 of Karnofsky ≥80 (zie bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
  • albumine >2,5 mg/dL
  • INR of PT ≤1,5 ​​x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt (zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt)
  • aPTT ≤1,5 ​​x ULN tenzij patiënt anticoagulantia krijgt (zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt)
• Een meetbare of evalueerbare ziekte hebben in fase I en een meetbare ziekte hebben in fase II op basis van de RANO-criteria voor hersenmetastasen (maximale tumordiameter is 3 cm).
• Minstens 1 onbehandelde hersenmetastase hebben voor responsbeoordeling. Proefpersonen met solitaire hersenmetastasen van een melanoom mogen niet worden behandeld met een operatie of bestraling voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Bevestig beschikbaar archief- of nieuw verkregen weefsel (hersen of systemisch) van eerdere kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie.
• Wees bereid om ten minste 75% van de tijd te voldoen aan de NovoTTF-200A-apparaatbehandeling.
• Er moet een verzorger of ondersteuning beschikbaar zijn om de uitwisseling van de transducerarray te ondersteunen.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 14 dagen (of binnen 72 uur indien dit noodzakelijk wordt geacht door de behandelend onderzoeker) voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (referentiesectie 5.8). Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder zaaddodend middel, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
• De effecten van NovoTTF-200A en pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Criteria voor uitsluiting van onderwerp

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. Proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen tijdens behandeling met checkpointremmers komen in aanmerking, zolang ze een stabiel of regressief systemisch melanoom hebben en de enige plaats van terugval in de hersenen is.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek (vanaf de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling), zijn uitgesloten van dit onderzoek.
• Een diagnose van immunodeficiëntie of HIV.
• Een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Systemische therapie met steroïden in een dosis gelijk aan 4 mg dexamethason of meer per dag, of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Overgevoeligheid voor hydrogel.
• Eerder monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van de middelen.
• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Bekende leptomeningeale metastase. Bevestiging van negatieve leptomeningeale metastase, ofwel door CSF-analyse of door neuroimaging-stadiëring (respectievelijk geen leptomeningeale aankleuring of druppelmetastase op met gadolinium versterkte hoofd- of totale wervelkolom-MRI) moet worden bepaald door de behandelend onderzoeker. Het wordt echter aanbevolen om zowel CSF als neuroimaging te verkrijgen, omdat beide modaliteiten beperkingen hebben wat betreft gevoeligheid en specificiteit.

Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van vergrote hersenmetastasen, en geen overmatig gebruik van steroïden (gedefinieerd als een dosis dexamethason van >4 mg per dag of equivalent) gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat niet leptomeningeale metastase, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Reeds bestaande hypothyreoïdie en diabetes mellitus type I (inclusief die van eerdere behandeling met monoklonale antilichamen tegen kanker) worden niet beschouwd als actieve auto-immuunziekten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Een anamnese of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Proefpersoon die binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin heeft gekregen.
• Geïmplanteerde pacemaker, defibrillator, diepe hersenstimulator of gedocumenteerde klinisch significante aritmieën.
• Bewijs van verhoogde intracraniale druk voldoet aan een van de volgende criteria van verhoogde intracraniale druk:
• middellijn verschuiving >5 mm
• klinisch significant papiloedeem
• misselijkheid/braken gerelateerd aan verhoogde intracraniale druk
• verminderd bewustzijn in verband met verhoogde intracraniale druk
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan, zijn niet voldoende hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voorafgaand aan het starten van de therapie.