NovoTTF-200A + Pembrolizumab nelle metastasi cerebrali da melanoma

Criteri di inclusione del soggetto

• Per la porzione di fase 1: i partecipanti devono avere un melanoma istologicamente confermato (misurabile o valutabile) che sia metastatico al cervello (classificazione TNM: qualsiasi T, qualsiasi N e M1d con o senza coinvolgimento di M1a o M1b). La conferma patologica diretta del melanoma metastatico dal cervello non è necessaria, a condizione che le lesioni al neuroimaging (MRI con gadolinio (preferibile) o TC con mezzo di contrasto della testa) possiedano caratteristiche tipiche delle metastasi cerebrali come determinato dal ricercatore curante. Lesioni misurabili sono definite come quelle che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥10 mm mediante risonanza magnetica. Lesioni valutabili sono quelle che sono
• Per la porzione di fase 2: i partecipanti devono avere un tumore melanoma istologicamente confermato e misurabile che è metastatico al cervello (classificazione TNM: Qualsiasi T, Qualsiasi N e M1d con o senza coinvolgimento M1a o M1b). La conferma patologica diretta del melanoma metastatico dal cervello non è necessaria, a condizione che le lesioni al neuroimaging (MRI con gadolinio (preferibile) o TC con mezzo di contrasto della testa) possiedano caratteristiche tipiche delle metastasi cerebrali come determinato dal ricercatore curante. Lesioni misurabili sono definite come quelle che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥10 mm mediante risonanza magnetica. Sono ammissibili sia i melanomi BRAF wild-type che quelli mutati; I pazienti con mutazione BRAF devono essere precedentemente progrediti o non tollerare la terapia mirata BRAF/MEK.
• Età 18 o superiore.
• Performance status ECOG 0-1 o Karnofsky ≥80 (vedi Appendice A)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • albumina >2,5 mg/dL
  • INR o PT ≤1,5 ​​x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti)
  • aPTT ≤1,5 ​​x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti)
• Avere una malattia misurabile o valutabile nella Fase I e deve avere una malattia misurabile nella Fase II sulla base dei criteri RANO per le metastasi cerebrali (il diametro massimo del tumore è di 3 cm).
• Avere almeno 1 metastasi cerebrale non trattata per la valutazione della risposta. I soggetti con metastasi cerebrali da melanoma solitario non devono essere trattati né con chirurgia né con radiazioni prima dell'ingresso nello studio.
• Confermare l'archivio disponibile o il tessuto appena ottenuto (cerebrale o sistemico) dal nucleo precedente o dalla biopsia escissionale di una lesione tumorale.
• Sii disposto a rispettare il trattamento del dispositivo NovoTTF-200A per almeno il 75% delle volte.
• Deve essere disponibile un assistente o un supporto per assistere la sostituzione dell'array del trasduttore.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 14 giorni (o entro 72 ore se ritenuto necessario dallo sperimentatore curante) prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili, utilizzare metodi contraccettivi di barriera o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Sezione di riferimento 5.8). I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, incluso lo spermicida, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Gli effetti di NovoTTF-200A e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione del soggetto

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose di trattamento o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. I soggetti con metastasi cerebrali di nuova diagnosi durante il trattamento con inibitori del checkpoint sono ammissibili, purché abbiano un melanoma sistemico stabile o in regressione e l'unico sito di recidiva sia nel cervello.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Storia di ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne incinte o che allattano, o quelle che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio (a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova), sono escluse da questo studio.
• Una diagnosi di immunodeficienza o HIV.
• Una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Terapia steroidea sistemica a una dose equivalente a 4 mg al giorno di desametasone o più, o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ipersensibilità all'idrogel.
• Precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti agli agenti.
• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Metastasi leptomeningee note. La conferma di metastasi leptomeningee negative, mediante analisi del liquido cerebrospinale o mediante stadiazione di neuroimaging (nessun enhancement leptomeningeo o metastasi da caduta rispettivamente alla risonanza magnetica della testa o della colonna vertebrale con gadolinio) deve essere determinata dallo sperimentatore curante. Tuttavia, si raccomanda di ottenere sia CSF che neuroimaging perché entrambe le modalità hanno limitazioni di sensibilità e specificità.

I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali in espansione, e non stanno usando steroidi eccessivi (definiti come una dose di desametasone di> 4 mg al giorno o equivalente) per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include le metastasi leptomeningee, che sono escluse indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). L'ipotiroidismo preesistente e il diabete mellito di tipo I (compresi quelli derivanti da un precedente trattamento con anticorpi monoclonali anticancro) non sono considerati malattie autoimmuni attive. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbero confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere del ricercatore curante.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Epatite B attiva nota (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• - Soggetto che ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Pacemaker impiantato, defibrillatore, stimolatore cerebrale profondo o aritmie clinicamente significative documentate.
• La prova di aumento della pressione intracranica soddisfa uno dei seguenti criteri di aumento della pressione intracranica:
• spostamento della linea mediana >5 mm
• papilledema clinicamente significativo
• nausea/vomito correlato all'aumento della pressione intracranica
• ridotto livello di coscienza correlato all'aumento della pressione intracranica
• I soggetti che hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore non si sono ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima dell'inizio della terapia.