NovoTTF-200A + Pembrolizumab bei Melanom-Hirnmetastasen

Themeneinschlusskriterien

• Für Phase 1-Teil: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Melanom (entweder messbar oder auswertbar) haben, das im Gehirn metastasiert ist (TNM-Klassifikation: Any T, Any N und M1d mit oder ohne M1a- oder M1b-Beteiligung). Eine direkte pathologische Bestätigung eines metastasierten Melanoms aus dem Gehirn ist nicht erforderlich, vorausgesetzt, dass die Läsionen in der Neurobildgebung (entweder Gadolinium-verstärktes MRT (bevorzugt) oder kontrastverstärktes CT des Kopfes) typische Merkmale von Hirnmetastasen aufweisen, wie vom behandelnden Untersucher festgestellt. Messbare Läsionen sind definiert als solche, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit ≥ 10 mm durch MRT genau gemessen werden können. Auswertbare Läsionen sind diejenigen, die sind
• Für Phase-2-Teil: Die Teilnehmer müssen einen histologisch bestätigten und messbaren Melanomtumor haben, der im Gehirn metastasiert ist (TNM-Klassifikation: Any T, Any N und M1d mit oder ohne M1a- oder M1b-Beteiligung). Eine direkte pathologische Bestätigung eines metastasierten Melanoms aus dem Gehirn ist nicht erforderlich, vorausgesetzt, dass die Läsionen in der Neurobildgebung (entweder Gadolinium-verstärktes MRT (bevorzugt) oder kontrastverstärktes CT des Kopfes) typische Merkmale von Hirnmetastasen aufweisen, wie vom behandelnden Untersucher festgestellt. Messbare Läsionen sind definiert als solche, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit ≥ 10 mm durch MRT genau gemessen werden können. Sowohl BRAF-Wildtyp- als auch mutierte Melanome sind geeignet; Patienten mit BRAF-Mutation müssen zuvor unter einer zielgerichteten BRAF/MEK-Therapie Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen haben.
• Alter 18 oder älter.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 oder Karnofsky ≥80 (siehe Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • INR oder PT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie (solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt)
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie (solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt)
• Haben Sie entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit in Phase I und müssen Sie eine messbare Krankheit in Phase II haben, basierend auf den RANO-Kriterien für Hirnmetastasen (maximaler Tumordurchmesser beträgt 3 cm).
• Haben Sie mindestens 1 unbehandelte Hirnmetastase zur Beurteilung des Ansprechens. Patienten mit solitärer Melanom-Hirnmetastase sollten vor Studienbeginn weder operiert noch bestrahlt werden.
• Bestätigen Sie verfügbares archiviertes oder neu gewonnenes Gewebe (entweder Gehirn- oder systemisches Gewebe) aus einer früheren Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion.
• Bereit sein, die Behandlung mit dem NovoTTF-200A-Gerät mindestens 75 % der Zeit einzuhalten.
• Es muss eine Pflegekraft oder Unterstützung zur Verfügung stehen, um den Austausch des Schallkopf-Arrays zu unterstützen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen (oder innerhalb von 72 Stunden, wenn dies vom behandelnden Prüfarzt als notwendig erachtet wird) vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein, Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (Referenzabschnitt 5.8). Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode, einschließlich Spermizid, anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Die Auswirkungen von NovoTTF-200A und Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Subjekt-Ausschlusskriterien

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Behandlungsdosis eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Probanden mit neu diagnostizierten Hirnmetastasen während der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren sind förderfähig, solange sie ein stabiles oder sich zurückbildendes systemisches Melanom haben und der einzige Ort des Rückfalls im Gehirn liegt.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie (beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung) schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Eine Diagnose von Immunschwäche oder HIV.
• Eine bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Systemische Steroidtherapie in einer Dosis, die 4 mg Dexamethason täglich oder mehr entspricht, oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Überempfindlichkeit gegen Hydrogel.
• Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder der sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund der Wirkstoffe erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Bekannte leptomeningeale Metastasierung. Die Bestätigung einer negativen leptomeningealen Metastasierung, entweder durch CSF-Analyse oder durch Neuroimaging-Staging (keine leptomeningeale Anreicherung oder Tropfenmetastasierung bei Gadolinium-verstärktem Kopf bzw. Gesamtwirbelsäulen-MRT), sollte vom behandelnden Prüfarzt bestimmt werden. Es wird jedoch empfohlen, sowohl CSF als auch Neuroimaging zu erhalten, da beide Modalitäten Einschränkungen in Bezug auf Sensitivität und Spezifität aufweisen.

Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für eine Vergrößerung von Hirnmetastasen, und verwenden Sie mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine übermäßigen Steroide (definiert als eine Dexamethason-Dosis von > 4 mg täglich oder Äquivalent). Diese Ausnahme umfasst keine leptomeningeale Metastasierung, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.

• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine vorbestehende Hypothyreose und Typ-I-Diabetes mellitus (einschließlich solcher aus einer früheren Behandlung mit monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern) werden nicht als aktive Autoimmunerkrankungen betrachtet. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen könnten die Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Proband, der innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten hat.
• Implantierter Schrittmacher, Defibrillator, Tiefenhirnstimulator oder dokumentierte klinisch signifikante Arrhythmien.
• Der Nachweis eines erhöhten Hirndrucks erfüllt eines der folgenden Kriterien für einen erhöhten Hirndruck:
• Mittellinienverschiebung > 5 mm
• klinisch signifikantes Papillenödem
• Übelkeit/Erbrechen im Zusammenhang mit erhöhtem Hirndruck
• reduzierter Bewusstseinsgrad im Zusammenhang mit erhöhtem Hirndruck
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, haben sich vor Beginn der Therapie nicht ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt.