NovoTTF-200A + Pembrolizumabe em metástase cerebral de melanoma

Critérios de Inclusão de Assunto

• Para a porção da fase 1: os participantes devem ter melanoma confirmado histologicamente (mensurável ou avaliável) que é metastático para o cérebro (classificação TNM: Qualquer T, Qualquer N e M1d com ou sem envolvimento de M1a ou M1b). A confirmação patológica direta do melanoma metastático do cérebro não é necessária, desde que as lesões na neuroimagem (ressonância magnética com gadolínio (preferencial) ou TC da cabeça com contraste) possuam características típicas de metástases cerebrais, conforme determinado pelo investigador responsável. Lesões mensuráveis ​​são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥10 mm por ressonância magnética. Lesões avaliáveis ​​são aquelas que são
• Para a porção da fase 2: os participantes devem ter tumor de melanoma mensurável e confirmado histologicamente que seja metastático para o cérebro (classificação TNM: Qualquer T, Qualquer N e M1d com ou sem envolvimento de M1a ou M1b). A confirmação patológica direta do melanoma metastático do cérebro não é necessária, desde que as lesões na neuroimagem (ressonância magnética com gadolínio (preferencial) ou TC da cabeça com contraste) possuam características típicas de metástases cerebrais, conforme determinado pelo investigador responsável. Lesões mensuráveis ​​são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥10 mm por ressonância magnética. Ambos os melanomas BRAF de tipo selvagem e mutante são elegíveis; Os pacientes com mutação BRAF devem ter progredido anteriormente ou não tolerar a terapia direcionada BRAF/MEK.
• 18 anos ou mais.
• Status de desempenho ECOG 0-1 ou Karnofsky ≥80 (consulte o Apêndice A)
• Expectativa de vida superior a 6 meses.

• Os participantes devem ter funções normais de órgão e medula, conforme definido abaixo

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • albumina >2,5 mg/dL
  • INR ou PT ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante (desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
  • aPTT ≤1,5 ​​x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante (desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
• Ter doença mensurável ou avaliável na Fase I e deve ter doença mensurável na Fase II com base nos critérios RANO para metástases cerebrais (o diâmetro máximo do tumor é de 3 cm).
• Ter pelo menos 1 metástase cerebral não tratada para avaliação de resposta. Indivíduos com metástase cerebral de melanoma solitário não devem ser tratados com cirurgia ou radiação antes da entrada no estudo.
• Confirmar arquivo disponível ou tecido recém-obtido (seja cerebral ou sistêmico) de núcleo anterior ou biópsia excisional de uma lesão tumoral.
• Esteja disposto a aceitar o tratamento com o dispositivo NovoTTF-200A por pelo menos 75% do tempo.
• Deve ter cuidador ou suporte disponível para auxiliar na troca do arranjo do transdutor.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo em 14 dias (ou em 72 horas, se considerado necessário pelo investigador responsável) antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, usar métodos contraceptivos de barreira ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (Seção de referência 5.8). Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, incluindo espermicida, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
• Os efeitos de NovoTTF-200A e pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão de Assunto

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da primeira dose do tratamento ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. Indivíduos com metástase cerebral recém-diagnosticada durante o tratamento com inibidores de checkpoint são elegíveis, desde que tenham melanoma sistêmico estável ou em regressão e o único local de recidiva seja no cérebro.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• História de hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou aquelas que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo (começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental), são excluídas deste estudo.
• Um diagnóstico de imunodeficiência ou HIV.
• Uma história conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Terapia com esteróides sistêmicos em uma dose equivalente a 4 mg diários de dexametasona ou mais, ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Hipersensibilidade ao hidrogel.
• Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (isto é, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devidos aos agentes.
• Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Metástase leptomeníngea conhecida. A confirmação de metástase leptomeníngea negativa, seja por análise do LCR ou por estadiamento de neuroimagem (sem realce leptomeníngeo ou metástase em gota na ressonância magnética da cabeça com realce de gadolínio ou ressonância magnética total da coluna, respectivamente) deve ser determinada pelo investigador responsável. No entanto, recomenda-se que tanto o LCR quanto a neuroimagem sejam obtidos porque ambas as modalidades têm limitações de sensibilidade e especificidade.

Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de aumento de metástases cerebrais, e não estão usando esteróides em excesso (definido como uma dose de dexametasona de > 4 mg por dia ou equivalente) por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a metástase leptomeníngea, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Hipotireoidismo pré-existente e diabetes mellitus tipo I (incluindo aqueles de tratamento anterior com anticorpo monoclonal anti-câncer) não são considerados como doenças autoimunes ativas. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Uma história ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Sujeito que recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• Marcapasso implantado, desfibrilador, estimulador cerebral profundo ou arritmias clinicamente significativas documentadas.
• A evidência de aumento da pressão intracraniana atende a qualquer um dos seguintes critérios de aumento da pressão intracraniana:
• desvio da linha média > 5 mm
• papiledema clinicamente significativo
• náuseas/vômitos relacionados ao aumento da pressão intracraniana
• nível reduzido de consciência relacionado à pressão intracraniana elevada
• Indivíduos que receberam cirurgia de grande porte não se recuperaram adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início da terapia.