NovoTTF-200A + Pembrolizumab vid melanom hjärnmetastaser

Inklusionskriterier för ämne

• För fas 1-del: Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat melanom (antingen mätbart eller evaluerbart) som är metastaserande till hjärnan (TNM-klassificering: valfritt T, valfritt N och M1d med eller utan M1a- eller M1b-inblandning). Direkt patologisk bekräftelse av metastaserande melanom från hjärnan är inte nödvändig, förutsatt att lesionerna vid neuroimaging (antingen gadoliniumförstärkt MRT (föredraget) eller kontrastförstärkt CT av huvudet) har typiska egenskaper för hjärnmetastaser som bestämts av den behandlande utredaren. Mätbara lesioner definieras som de som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥10 mm med MRT. Evaluerbara lesioner är de som är det
• För fas 2-del: Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade och mätbara melanomtumörer som är metastaserande till hjärnan (TNM-klassificering: valfritt T, valfritt N och M1d med eller utan M1a- eller M1b-inblandning). Direkt patologisk bekräftelse av metastaserande melanom från hjärnan är inte nödvändig, förutsatt att lesionerna vid neuroimaging (antingen gadoliniumförstärkt MRT (föredraget) eller kontrastförstärkt CT av huvudet) har typiska egenskaper för hjärnmetastaser som bestämts av den behandlande utredaren. Mätbara lesioner definieras som de som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥10 mm med MRT. Både BRAF vildtyp och muterade melanom är berättigade; BRAF-muterade patienter måste tidigare ha utvecklats eller inte tolerera BRAF/MEK-riktad terapi.
• 18 år eller äldre.
• ECOG-prestandastatus 0-1 eller Karnofsky ≥80 (se bilaga A)
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns
  • kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
  • albumin >2,5 mg/dL
  • INR eller PT ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling (så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia)
  • aPTT ≤1,5 ​​x ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling (så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
• Har antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom i Fas I & måste ha mätbar sjukdom i Fas II baserat på RANO-kriterierna för hjärnmetastaser (maximal tumördiameter är 3 cm).
• Ha minst 1 obehandlad hjärnmetastas för svarsbedömning. Försökspersoner med solitär melanom hjärnmetastasering bör inte behandlas med vare sig kirurgi eller strålning innan försöket påbörjas.
• Bekräfta tillgänglig arkiv- eller nyinhämtad vävnad (antingen hjärna eller systemisk) från tidigare kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada.
• Var villig att följa NovoTTF-200A enhetsbehandling i minst 75 % av tiden.
• Måste ha vårdgivare eller support tillgänglig för att hjälpa till att byta givarmatris.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 14 dagar (eller inom 72 timmar om det anses nödvändigt av den behandlande utredaren) innan de får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, använda barriärmetoder för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen (referensavsnittet) 5.8). Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod, inklusive spermiedödande medel, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Effekterna av NovoTTF-200A och pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier för ämne

• Deltagare som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före den första behandlingens dos eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. Försökspersoner med nydiagnostiserad hjärnmetastas under checkpoint-inhibitorbehandling är berättigade, så länge de har stabilt eller regresserande systemiskt melanom och det enda stället för återfall är i hjärnan.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Tidigare överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida eller ammande kvinnor, eller de som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket (med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen), exkluderas från denna studie.
• En diagnos av immunbrist eller HIV.
• En känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Systemisk steroidbehandling i en dos motsvarande 4 mg dagligen av dexametason eller mer, eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Överkänslighet mot hydrogel.
• Tidigare monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medlen.
• Tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Känd leptomeningeal metastasering. Bekräftelse av negativ leptomeningeal metastasering, antingen genom CSF-analys eller genom neuroimaging stadieindelning (ingen leptomeningeal förstärkning eller droppmetastasering på gadoliniumförstärkt huvud- respektive total ryggrads-MR) bör fastställas av den behandlande utredaren. Det rekommenderas dock att både CSF och neuroimaging erhålls eftersom båda modaliteterna har begränsningar i sensitivitet och specificitet.

Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på förstorande hjärnmetastaser, och inte använder för mycket steroider (definierad som en dexametasondos på >4 mg dagligen eller motsvarande) under minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte leptomeningeal metastaser, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Redan existerande hypotyreos och typ I diabetes mellitus (inklusive de från tidigare monoklonala antikroppar mot cancer) anses inte vara aktiva autoimmuna sjukdomar. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• En historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
• Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).
• Försöksperson som fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin.
• Implanterad pacemaker, defibrillator, djup hjärnstimulator eller dokumenterade kliniskt signifikanta arytmier.
• Bevis på ökat intrakraniellt tryck uppfyller något av följande kriterier för förhöjt intrakraniellt tryck:
• mittlinjeförskjutning >5 mm
• kliniskt signifikant papilleödem
• illamående/kräkningar relaterat till förhöjt intrakraniellt tryck
• minskad medvetandenivå relaterad till förhöjt intrakraniellt tryck
• Patienter som genomgått en större operation har inte återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjades.