NovoTTF-200A + pembrolizumab w przerzutach czerniaka do mózgu

Kryteria włączenia przedmiotu

• Dla części fazy 1: Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka (mierzalnego lub możliwego do oceny) z przerzutami do mózgu (klasyfikacja TNM: Dowolne T, Dowolne N i M1d z lub bez zajęcia M1a lub M1b). Bezpośrednie patologiczne potwierdzenie czerniaka z przerzutami do mózgu nie jest konieczne, pod warunkiem, że zmiany w neuroobrazowaniu (MRI ze wzmocnieniem gadolinem (preferowane) lub CT głowy ze wzmocnieniem kontrastowym) wykazują cechy charakterystyczne dla przerzutów do mózgu określone przez prowadzącego badanie. Mierzalne zmiany chorobowe definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥10 mm za pomocą MRI. Oceniane uszkodzenia to te, które są
• Dla części fazy 2: Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego i możliwego do zmierzenia czerniaka z przerzutami do mózgu (klasyfikacja TNM: Dowolne T, Dowolne N i M1d z lub bez zajęcia M1a lub M1b). Bezpośrednie patologiczne potwierdzenie czerniaka z przerzutami do mózgu nie jest konieczne, pod warunkiem, że zmiany w neuroobrazowaniu (MRI ze wzmocnieniem gadolinem (preferowane) lub CT głowy ze wzmocnieniem kontrastowym) wykazują cechy charakterystyczne dla przerzutów do mózgu określone przez prowadzącego badanie. Mierzalne zmiany chorobowe definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥10 mm za pomocą MRI. Kwalifikują się zarówno czerniaki BRAF typu dzikiego, jak i zmutowane; Od pacjentów z mutacją BRAF wymagana jest wcześniejsza progresja lub brak tolerancji na terapię celowaną BRAF/MEK.
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Stan sprawności ECOG 0-1 lub Karnofsky ≥80 (patrz Załącznik A)
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
  • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
  • albumina >2,5 mg/dl
  • INR lub PT ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
  • aPTT ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
• Mają mierzalną lub możliwą do oceny chorobę w fazie I i muszą mieć mierzalną chorobę w fazie II w oparciu o kryteria RANO dotyczące przerzutów do mózgu (maksymalna średnica guza wynosi 3 cm).
• Mieć co najmniej 1 nieleczony przerzut do mózgu do oceny odpowiedzi. Osoby z pojedynczym przerzutem czerniaka do mózgu nie powinny być leczone chirurgicznie ani radioterapią przed włączeniem do badania.
• Potwierdź dostępną archiwalną lub nowo uzyskaną tkankę (mózgową lub układową) z wcześniejszej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej.
• Bądź gotów przestrzegać zasad postępowania z urządzeniem NovoTTF-200A przez co najmniej 75% czasu.
• Musi mieć opiekuna lub wsparcie, aby pomóc w wymianie macierzy przetworników.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 14 dni (lub w ciągu 72 godzin, jeśli prowadzący badanie uzna to za konieczne) przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie, stosować barierowe metody antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku (Sekcja referencyjna 5.8). Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, w tym środka plemnikobójczego, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Wpływ NovoTTF-200A i pembrolizumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia podmiotu

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką leczenia lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. Pacjenci z nowo zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu podczas leczenia inhibitorami punktów kontrolnych kwalifikują się, o ile mają stabilny lub cofający się czerniak układowy, a jedynym miejscem nawrotu jest mózg.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Historia nadwrażliwości na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania (począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku) są wykluczone z tego badania.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub HIV.
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ogólnoustrojowa steroidoterapia w dawce równoważnej 4 mg deksametazonu na dobę lub większej lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Nadwrażliwość na hydrożel.
• Wcześniejsze przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub które nie wyzdrowiały (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami.
• Wcześniejsza chemioterapia, ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Znany przerzut do opon mózgowo-rdzeniowych. Potwierdzenie ujemnych przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, na podstawie analizy płynu mózgowo-rdzeniowego lub oceny stopnia zaawansowania neuroobrazowania (brak wzmocnienia opon mózgowo-rdzeniowych lub brak przerzutów w odpowiednio wzmocnionym gadolinem MRI głowy lub całego kręgosłupa) powinno zostać określone przez prowadzącego badanie. Zaleca się jednak uzyskanie zarówno CSF, jak i neuroobrazowania, ponieważ obie metody mają ograniczoną czułość i swoistość.

Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na powiększające się przerzuty do mózgu, i nie stosują nadmiernych ilości sterydów (definiowanych jako dawka deksametazonu > 4 mg na dobę lub równoważna) przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, które są wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Istniejąca wcześniej niedoczynność tarczycy i cukrzyca typu I (w tym te z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowym przeciwciałem monoklonalnym) nie są uważane za aktywne choroby autoimmunologiczne. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Uczestnik, który otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
• Wszczepiony rozrusznik serca, defibrylator, głęboki stymulator mózgu lub udokumentowane klinicznie istotne zaburzenia rytmu.
• Dowody na zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego:
• przesunięcie linii środkowej > 5 mm
• klinicznie istotny obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
• nudności/wymioty związane ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
• obniżony poziom świadomości związany ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, nie wyzdrowieli odpowiednio po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji przed rozpoczęciem terapii.