NovoTTF-200A + Pembrolizumab u metastázy melanomu v mozku

Kritéria pro zařazení předmětu

• Pro část fáze 1: Účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom (buď měřitelný nebo hodnotitelný), který je metastázující do mozku (klasifikace TNM: jakýkoli T, jakýkoli N a M1d s nebo bez postižení M1a nebo M1b). Přímé patologické potvrzení metastatického melanomu z mozku není nutné za předpokladu, že léze na neurozobrazení (buď gadoliniem zvýrazněná MRI (preferováno) nebo kontrastní CT hlavy) mají typické vlastnosti mozkových metastáz, jak bylo stanoveno ošetřujícím zkoušejícím. Měřitelné léze jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥10 mm pomocí MRI. Hodnotitelné léze jsou ty, které jsou
• Pro část fáze 2: Účastníci musí mít histologicky potvrzený a měřitelný melanomový nádor, který je metastázující do mozku (klasifikace TNM: jakýkoli T, jakýkoli N a M1d s nebo bez postižení M1a nebo M1b). Přímé patologické potvrzení metastatického melanomu z mozku není nutné za předpokladu, že léze na neurozobrazení (buď gadoliniem zvýrazněná MRI (preferováno) nebo kontrastní CT hlavy) mají typické vlastnosti mozkových metastáz, jak bylo stanoveno ošetřujícím zkoušejícím. Měřitelné léze jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥10 mm pomocí MRI. Vhodné jsou jak melanomy divokého typu BRAF, tak mutované melanomy; U pacientů s mutací BRAF se vyžaduje, aby již dříve progredovali nebo netolerovali cílenou terapii BRAF/MEK.
• Věk 18 nebo více.
• Stav výkonu ECOG 0-1 nebo Karnofsky ≥80 (viz Příloha A)
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • albumin > 2,5 mg/dl
  • INR nebo PT ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu (pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
  • aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu (pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• Mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění ve fázi I a musí mít měřitelné onemocnění ve fázi II na základě kritérií RANO pro mozkové metastázy (maximální průměr nádoru je 3 cm).
• Mít alespoň 1 neléčenou mozkovou metastázu pro hodnocení odpovědi. Subjekty se solitární metastázou melanomu v mozku by neměly být před vstupem do studie léčeny chirurgicky ani ozařováním.
• Potvrďte dostupnou archivní nebo nově získanou tkáň (buď mozkovou nebo systémovou) z předchozí biopsie jádra nebo excizní biopsie nádorové léze.
• Buďte ochotni dodržovat ošetření zařízení NovoTTF-200A alespoň po 75 % času.
• Musí mít k dispozici pečovatele nebo podporu, která pomůže při výměně pole snímačů.
• Subjekty ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 14 dnů (nebo do 72 hodin, pokud to ošetřující výzkumník považuje za nutné) před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní, používat bariérové ​​metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (Referenční část 5.8). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, včetně spermicidu, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Účinky přípravku NovoTTF-200A a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení předmětu

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou léčby, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny. Subjekty s nově diagnostikovanou mozkovou metastázou během léčby inhibitorem kontrolního bodu jsou způsobilé, pokud mají stabilní nebo regresivní systémový melanom a jediné místo relapsu je v mozku.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Z této studie jsou vyloučeny těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které očekávají početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie (počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby).
• Diagnóza imunodeficience nebo HIV.
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza)
• Systémová léčba steroidy v dávce ekvivalentní 4 mg dexamethasonu denně nebo více, nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Přecitlivělost na hydrogel.
• Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo která se nezotavila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie v průběhu 4 týdnů před 1. dnem studie nebo u těch, kteří se nezotabili (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Známá leptomeningeální metastáza. Potvrzení negativní leptomeningeální metastázy, buď analýzou CSF nebo neurozobrazovacím stagingem (žádné leptomeningeální zesílení nebo kapkové metastázy na gadoliniem zvýrazněné MRI hlavy nebo celkové páteře, v tomto pořadí) by měl určit ošetřující zkoušející. Doporučuje se však získat jak CSF, tak neurozobrazení, protože obě modality mají omezení v citlivosti a specificitě.

Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky zvětšujících se metastáz v mozku, a neužívají nadměrné steroidy (definované jako dávka dexamethasonu > 4 mg denně nebo ekvivalent) po dobu nejméně 7 dnů před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje leptomeningeální metastázy, které jsou vyloučeny bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Preexistující hypotyreóza a diabetes mellitus I. typu (včetně těch z předchozí léčby protinádorovými monoklonálními protilátkami) nejsou považovány za aktivní autoimunitní onemocnění. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Známá aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Subjekt, který dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Implantovaný kardiostimulátor, defibrilátor, hluboký mozkový stimulátor nebo dokumentované klinicky významné arytmie.
• Důkaz zvýšeného intrakraniálního tlaku splňuje kterékoli z následujících kritérií zvýšeného intrakraniálního tlaku:
• posun střední čáry > 5 mm
• klinicky významný edém papily
• nevolnost/zvracení související se zvýšeným intrakraniálním tlakem
• snížená úroveň vědomí související se zvýšeným intrakraniálním tlakem
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok, se před zahájením terapie adekvátně nezotavily z toxicity a/nebo komplikací z intervence.