NovoTTF-200A + Pembrolizumab en metástasis cerebral de melanoma

Criterios de inclusión de asignaturas

• Para la parte de la fase 1: los participantes deben tener un melanoma confirmado histológicamente (ya sea medible o evaluable) que sea metastásico en el cerebro (clasificación TNM: cualquier T, cualquier N y M1d con o sin afectación de M1a o M1b). La confirmación patológica directa de melanoma metastásico del cerebro no es necesaria, siempre que las lesiones en las neuroimágenes (ya sea MRI con gadolinio (preferido) o TC de la cabeza con contraste) posean características típicas de metástasis cerebrales según lo determine el investigador tratante. Las lesiones medibles se definen como aquellas que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥10 mm mediante resonancia magnética. Las lesiones evaluables son aquellas que son
• Para la parte de la fase 2: los participantes deben tener un tumor de melanoma medible y confirmado histológicamente que sea metastásico en el cerebro (clasificación TNM: cualquier T, cualquier N y M1d con o sin afectación de M1a o M1b). La confirmación patológica directa de melanoma metastásico del cerebro no es necesaria, siempre que las lesiones en las neuroimágenes (ya sea MRI con gadolinio (preferido) o TC de la cabeza con contraste) posean características típicas de metástasis cerebrales según lo determine el investigador tratante. Las lesiones medibles se definen como aquellas que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥10 mm mediante resonancia magnética. Tanto los melanomas BRAF de tipo salvaje como los mutados son elegibles; Los pacientes con mutación BRAF deben haber progresado previamente o no tolerar la terapia dirigida BRAF/MEK.
• 18 años o más.
• Estado funcional ECOG 0-1 o Karnofsky ≥80 (ver Apéndice A)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses.

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • albúmina >2,5 mg/dL
  • INR o PT ≤1,5 ​​x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
  • aPTT ≤1.5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• Tener enfermedad medible o evaluable en Fase I y debe tener enfermedad medible en Fase II según los criterios RANO para metástasis cerebrales (el diámetro máximo del tumor es de 3 cm).
• Tener al menos 1 metástasis cerebral no tratada para la evaluación de la respuesta. Los sujetos con metástasis cerebrales de melanoma solitario no deben ser tratados ni con cirugía ni con radiación antes de ingresar al ensayo.
• Confirme el archivo disponible o el tejido recién obtenido (ya sea cerebral o sistémico) de una biopsia central o escisional anterior de una lesión tumoral.
• Estar dispuesto a cumplir con el tratamiento del dispositivo NovoTTF-200A durante al menos el 75 % del tiempo.
• Debe tener un cuidador o apoyo disponible para ayudar en el cambio de matriz de transductores.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de los 14 días (o dentro de las 72 horas si el investigador tratante lo considera necesario) antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, usar métodos anticonceptivos de barrera o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (Sección de referencia 5.8). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, incluido el espermicida, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Se desconocen los efectos de NovoTTF-200A y pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión de materias

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis de tratamiento o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Los sujetos con metástasis cerebral recién diagnosticada durante el tratamiento con inhibidores de puntos de control son elegibles, siempre que tengan un melanoma sistémico estable o en regresión y el único sitio de recaída sea en el cerebro.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes, o aquellas que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo (desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo), están excluidas de este estudio.
• Un diagnóstico de inmunodeficiencia o VIH.
• Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Terapia con esteroides sistémicos a una dosis equivalente a 4 mg diarios de dexametasona o más, o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Hipersensibilidad al hidrogel.
• Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes.
• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Metástasis leptomeníngea conocida. El investigador tratante debe determinar la confirmación de metástasis leptomeníngea negativa, ya sea por análisis de LCR o por neuroimágenes (sin realce leptomeníngeo o caída de metástasis en la resonancia magnética de la cabeza o de la columna total con gadolinio, respectivamente). Sin embargo, se recomienda obtener tanto LCR como neuroimágenes porque ambas modalidades tienen limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad.

Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales agrandadas, y no están usando esteroides excesivos (definidos como una dosis de dexametasona de >4 mg al día o equivalente) durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la metástasis leptomeníngea, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). El hipotiroidismo y la diabetes mellitus tipo I preexistentes (incluidos los derivados de un tratamiento previo con anticuerpos monoclonales contra el cáncer) no se consideran enfermedades autoinmunes activas. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Sujeto que recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Marcapasos implantado, desfibrilador, estimulador cerebral profundo o arritmias clínicamente significativas documentadas.
• La evidencia de aumento de la presión intracraneal cumple con cualquiera de los siguientes criterios de aumento de la presión intracraneal:
• Desplazamiento de la línea media > 5 mm
• papiledema clínicamente significativo
• náuseas/vómitos relacionados con el aumento de la presión intracraneal
• Reducción del nivel de conciencia relacionado con el aumento de la presión intracraneal.
• Los sujetos que recibieron cirugía mayor no se han recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.