NovoTTF-200A + пембролизумаб при метастазах меланомы в головной мозг

Критерии включения субъектов

• Для фазы 1: у участников должна быть гистологически подтвержденная меланома (поддающаяся измерению или оценке), метастазирующая в головной мозг (классификация TNM: любой T, любой N и M1d с вовлечением M1a или M1b или без него). Прямого патологического подтверждения метастатической меланомы из головного мозга не требуется, при условии, что поражения при нейровизуализации (МРТ с гадолиниевым усилением (предпочтительно) или КТ головы с контрастным усилением) обладают типичными характеристиками метастазов в головной мозг, как определено лечащим исследователем. Измеряемые поражения определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать) как ≥10 мм с помощью МРТ. Оцениваемые поражения - это те, которые
• Для части фазы 2: участники должны иметь гистологически подтвержденную и поддающуюся измерению опухоль меланомы, которая является метастатической в ​​головной мозг (классификация TNM: любой T, любой N и M1d с участием или без вовлечения M1a или M1b). Прямого патологического подтверждения метастатической меланомы из головного мозга не требуется, при условии, что поражения при нейровизуализации (МРТ с гадолиниевым усилением (предпочтительно) или КТ головы с контрастным усилением) обладают типичными характеристиками метастазов в головной мозг, как определено лечащим исследователем. Измеряемые поражения определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать) как ≥10 мм с помощью МРТ. Подходят как меланомы дикого типа, так и мутировавшие BRAF; Пациенты с мутацией BRAF должны ранее прогрессировать или не переносить таргетную терапию BRAF/MEK.
• Возраст 18 лет или старше.
• Функциональный статус ECOG 0-1 или Карновский ≥80 (см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже.

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
  • альбумин > 2,5 мг/дл
  • МНО или ПВ ≤1,5 ​​x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию (при условии, что ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов)
  • аЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию (при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов)
• Наличие измеримого или оцениваемого заболевания в фазе I и наличие измеримого заболевания в фазе II на основании критериев RANO для метастазов в головной мозг (максимальный диаметр опухоли составляет 3 см).
• Иметь хотя бы 1 нелеченый метастаз в головной мозг для оценки ответа. Субъектам с одиночными метастазами меланомы в головной мозг не следует проводить хирургическое лечение или лучевую терапию до включения в исследование.
• Подтвердите доступную архивную или вновь полученную ткань (мозговую или системную) из предшествующей основной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения.
• Будьте готовы соблюдать режим ухода за устройством NovoTTF-200A не менее 75% времени.
• Должен быть помощник или поддержка для помощи при замене массива датчиков.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней (или в течение 72 часов, если лечащий исследователь сочтет это необходимым) до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, использовать барьерные методы контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (Справочный раздел). 5.8). Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, включая спермициды, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Воздействие NovoTTF-200A и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерии исключения субъекта

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до первой дозы лечения или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого. Субъекты с недавно диагностированными метастазами в головной мозг во время лечения ингибиторами контрольных точек имеют право на участие, если у них стабильная или регрессирующая системная меланома и единственное место рецидива находится в головном мозге.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины, а также женщины, ожидающие зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования (начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга до 120 дней после последней дозы пробного лечения), исключаются из этого исследования.
• Диагноз иммунодефицита или ВИЧ.
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Системная стероидная терапия в дозе, эквивалентной 4 мг дексаметазона в день или более, или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Повышенная чувствительность к гидрогелю.
• Предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами.
• Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 4 недель до дня исследования 1 или пациент, который не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известные лептоменингеальные метастазы. Подтверждение отрицательного лептоменингеального метастазирования либо с помощью анализа спинномозговой жидкости, либо с помощью нейровизуализации (отсутствие лептоменингеального усиления или метастазов в виде капель на МРТ головы с контрастированием гадолинием или МРТ всего позвоночника соответственно) должен определять лечащий исследователь. Тем не менее, рекомендуется получать как ЦСЖ, так и нейровизуализацию, поскольку оба метода имеют ограничения по чувствительности и специфичности.

Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков увеличения метастазов в головной мозг, и не используют чрезмерные стероиды (определяемые как доза дексаметазона> 4 мг в день или эквивалент) в течение как минимум 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает лептоменингеальные метастазы, которые исключаются независимо от клинической стабильности.

• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Ранее существовавший гипотиреоз и сахарный диабет I типа (в том числе вызванные предыдущим лечением моноклональными противоопухолевыми антителами) не считаются активными аутоиммунными заболеваниями. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Наличие в анамнезе или текущих данных о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать в нем. мнение лечащего следователя.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Субъект, получивший живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Имплантированный кардиостимулятор, дефибриллятор, глубокий стимулятор мозга или документально подтвержденные клинически значимые аритмии.
• Признаки повышенного внутричерепного давления соответствуют любому из следующих критериев повышенного внутричерепного давления:
• смещение средней линии >5 мм
• клинически значимый отек диска зрительного нерва
• тошнота/рвота, связанная с повышенным внутричерепным давлением
• снижение уровня сознания, связанное с повышенным внутричерепным давлением
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию, не оправились адекватно от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.