Thérapie épigénétique à la 5-azacitidine et à la décitabine pour les tumeurs malignes myéloïdes

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un SMD ou un SMD/trouble de chevauchement myéloprolifératif avec une sensibilité potentielle au traitement HMA, défini comme une preuve publiée antérieurement de la réponse au HMA

  • Syndromes myélodysplasiques :

    • Selon la classification par examen hématopathologique des catégories de l'OMS, néoplasme myélodysplasique/myéloprolifératif inclassable, anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau et thrombocytose, cytopénie réfractaire avec dysplasie unilinéaire (RCUD), anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau (RARS), cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (RCMD ), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), syndrome myélodysplasique avec del(5q) isolé, syndrome myélodysplasique inclassable (MDS-U).
    • Les participants atteints de SMD qui présentent un risque IPSS-R élevé et très élevé ou un risque IPSS intermédiaire 2 et plus sont exclus compte tenu du bénéfice de survie globale prouvé dans le MDS à risque plus élevé de l'AZA-001 avec ce traitement
  • Troubles de chevauchement des néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs --- Syndromes croisés SMD/MPN avec signes limités d'hématopoïèse extramédullaire (peut ne pas avoir de splénomégalie palpable) et de fibrose réticulinique de grade 1 ou moins sans signe de progression vers une phase accélérée. Ceux-ci peuvent inclure, mais sans s'y limiter, RARS-T, CMML, CML atypique (BCR-ABL négatif) et MDS/MPN NOS

• Indication du traitement par HMA : anémie symptomatique OU thrombocytopénie avec un nombre de plaquettes < 100 x 109/L OU dépendance transfusionnelle pour les globules rouges OU dépendance transfusionnelle pour les plaquettes OU nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 109/L

  --Les participants avec un SMD à faible risque doivent avoir échoué ou avoir des contre-indications aux thérapies disponibles (par ex. lénalidomide, époétine si indiqué pour l'anémie symptomatique et/ou la dépendance transfusionnelle des globules rouges) connus pour leur efficacité dans le traitement de leur maladie

• Les participants doivent avoir un statut de performance de 60 % ou plus selon le statut de performance de Karnofsky (KPS)

• Doit avoir une fonction d'organe terminal adéquate définie comme :

  • AST et ALT < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN. Si la bilirubine élevée est due à une conjugaison altérée (par exemple, maladie de Gilbert ou traitement concomitant) ou à une hémolyse liée à la maladie, alors bilirubine directe ≤ 1,5 × la LSN
  • Comme l'azacitidine et la décitabine ont peu de métabolisme rénal et ont prouvé leur innocuité même chez les participants en dialyse, la fonction rénale n'est pas un critère d'inclusion ou d'exclusion
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de suivre les procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

• MDS avec IPSS-R à haut ou très haut risque, ou IPSS intermédiaire-2 ou maladie à haut risque
• Traitement antérieur par azacitidine, décitabine ou thérapie HMA expérimentale avec chevauchement des mécanismes d'action (par ex. guadécitibine)
• Aucune autre thérapie dirigée contre la maladie, à l'exception de l'hydroxyurée, y compris la pharmacothérapie expérimentale ou expérimentale pendant 14 jours avant l'entrée dans l'étude.
• La toxicité (grade 2 ou plus) des traitements antérieurs, y compris la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie, la thérapie expérimentale, la radiothérapie ou la chirurgie, doit être résolue au grade 1 ou moins.
• Actuellement enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer (FOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures suivant le début du traitement. (REMARQUE : FOCBP désigne toute femme biologique, quelle que soit son orientation sexuelle ou de genre, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix, qui n'a pas subi d'hystérectomie documentée ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'a pas eu de règles au cours des 12 mois précédents ( donc pas naturellement post-ménopausique depuis > 12 mois)

• Maladie intercurrente non contrôlée qui pourrait limiter l'espérance de vie ou la capacité à compléter les corrélats de l'étude. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • Infection en cours ou active. Étant donné que les participants atteints de SMD et de SMD/MPN sont sujets aux infections, si les participants sont activement traités avec des antibiotiques appropriés ou une thérapie antifongique avec des preuves cliniques de contrôle des infections, ils seront alors considérés comme éligibles pour l'étude.
  • Malignité concomitante non contrôlée
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III/IV. Les participants souffrant d'insuffisance cardiaque compensée sont autorisés.
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque nouvelle ou instable. Les arythmies stables ou contrôlées sont autorisées
  • Cirrhose hépatique décompensée (score de Child-Pugh ≥12 ou score MELD ≥21)
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Toute autre condition antérieure ou en cours, de l'avis de l'investigateur, qui pourrait nuire à la sécurité du participant ou altérer l'évaluation des résultats de l'étude.
• WOCBP et les hommes qui ne sont pas disposés à accepter d'utiliser des mesures contraceptives doubles (c. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant.
• Homme sexuellement actif qui refuse d'utiliser un préservatif lors de tout contact sexuel avec une femme en âge de procréer, en commençant à la visite de dépistage et en continuant jusqu'à 4 semaines après la prise de la dernière dose de 5AZA-alt-DEC.
• Les participants dont l'infection à VIH active est connue, car cela augmentera encore le risque d'infections opportunistes. Cependant, les participants atteints du VIH chronique avec une charge virale indétectable par PCR, sans infection opportuniste et sous traitement antirétroviral stable seraient éligibles.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants des formulations d'azacitidine ou de décitabine