5-azacitidin og decitabin epigenetisk terapi for myeloide maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha MDS eller MDS/myeloproliferativ overlappingsforstyrrelse med potensiell følsomhet for HMA-terapi, definert som tidligere publiserte bevis på respons på HMA

  • Myelodysplastiske syndromer:

    • Som klassifisert av hematopatologisk gjennomgang av WHO-kategorier, myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma uklassifiserbar, refraktær anemi med ringsideroblaster og trombocytose, refraktær cytopeni med unilineage dysplasi (RCUD), refraktær anemi med ringsideroblaster (RARS), refraktær cytopeni med multi-lineage dysplasi (RARS), refraktær cytopeni ), refraktær anemi med overskytende blaster (RAEB), myelodysplastisk syndrom med isolert del(5q), myelodysplastisk syndrom uklassifiserbart (MDS-U).
    • Deltakere med MDS som er IPSS-R høy og svært høy risiko eller IPSS middels 2 risiko og høyere er ekskludert gitt påvist total overlevelsesgevinst i høyere risiko MDS fra AZA-001 med denne behandlingen
  • Myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer overlappende lidelser ---MDS/MPN crossover-syndromer med begrenset tegn på ekstramedullær hematopoiese (kan ikke ha palpabel splenomegali) og retikulinfibrose av grad 1 eller mindre uten tegn på progresjon til akselerert fase. Disse kan inkludere, men er kanskje ikke begrenset til RARS-T, CMML, Atypical CML (BCR-ABL negativ) og MDS/MPN NOS

• Indikasjon for HMA-behandling: Symptomatisk anemi ELLER trombocytopeni med blodplatetall <100 x 109/L ELLER transfusjonsavhengighet for røde blodlegemer ELLER transfusjonsavhengighet for blodplater ELLER absolutt nøytrofiltall < 1,0 x 109/L

  -- Deltakere med lavere risiko MDS må ha sviktet eller ha kontraindikasjoner til tilgjengelige behandlinger (f.eks. lenalidomid, epoetin hvis indisert for symptomatisk anemi og/eller transfusjonsavhengighet av røde blodlegemer) kjent for å være effektive for behandling av deres sykdom

• Deltakere må ha ytelsesstatus på 60 % eller mer av Karnofsky Performance Status (KPS)

• Må ha tilstrekkelig endeorganfunksjon definert som:

  • AST og ALT < 3× øvre normalgrense (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5× ULN. Hvis forhøyet bilirubin skyldes svekket konjugasjon (f.eks. Gilberts sykdom eller samtidig medisinering) eller sykdomsrelatert hemolyse, så direkte bilirubin ≤ 1,5× ULN
  • Siden azacitidin og decitabin har lite nyremetabolisme og har bevist sikkerhet selv hos dialysedeltakere, er ikke nyrefunksjon et inklusjons- eller eksklusjonskriterie
• Emner må ha evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og fullføre studierelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• MDS med IPSS-R høy eller svært høy risiko, eller IPSS intermediate-2 eller høyrisikosykdom
• Tidligere behandling med azacitidin, decitabin eller HMA-behandling med overlappende virkningsmekanisme (f. guadecitibin)
• Ingen annen sykdomsrettet terapi, bortsett fra hydroksyurea, inkludert eksperimentell eller eksperimentell medikamentbehandling i 14 dager før studiestart.
• Toksisitet (grad 2 eller høyere) fra tidligere terapier inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, eksperimentell terapi, stråling eller kirurgi må løses til grad 1 eller lavere.
• For tiden gravid eller ammer. Kvinner i fertil alder (FOCBP) må ha negativ serumgraviditetstest innen 72 timer fra behandlingsstart. (MERK: FOCBP er enhver biologisk kvinne, uavhengig av seksuell eller kjønnsorientering, som har gjennomgått tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg, som ikke har gjennomgått en dokumentert hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har hatt menstruasjon noen gang i løpet av de foregående 12 månedene ( derfor ikke naturlig postmenopausal i > 12 måneder)

• Ukontrollert interkurrent sykdom som kan begrense forventet levealder eller evnen til å fullføre studien korrelerer. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon. Siden deltakere med MDS og MDS/MPN er utsatt for infeksjoner, vil de bli vurdert som kvalifisert for studien dersom deltakerne aktivt behandles med passende antibiotika eller soppdrepende terapi med klinisk bevis for infeksjonskontroll.
  • Ukontrollert samtidig malignitet
  • Kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse III/IV. Deltakere med kompensert hjertesvikt er tillatt.
  • Ustabil angina pectoris
  • Ny eller ustabil hjertearytmi. Stabile eller kontrollerte arytmier er tillatt
  • Dekompensert levercirrhose (Child-Pugh-score ≥12 eller en MELD-score ≥21)
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
  • Enhver annen tidligere eller pågående tilstand, etter etterforskerens oppfatning, som kan påvirke sikkerheten til deltakeren negativt eller svekke vurderingen av studieresultatene.
• WOCBP og menn som ikke er villige til å gå med på å bruke doble prevensjonstiltak (dvs. hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens, kondom) før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinnelig forsøksperson bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere den behandlende legen umiddelbart
• Seksuelt aktiv mann som ikke er villig til å bruke kondom når han er i seksuell kontakt med en kvinne med fruktbar potensial, som begynner ved screeningbesøket og fortsetter til 4 uker etter å ha tatt siste dose av 5AZA-alt-DEC.
• Deltakere med kjent aktiv HIV-infeksjon, da dette vil øke risikoen for opportunistiske infeksjoner ytterligere. Imidlertid vil deltakere med kronisk HIV med uoppdagbar viral belastning ved PCR, uten opportunistisk infeksjon, og på et stabilt regime med antiretroviral terapi være kvalifisert.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i azacitidin- eller decitabinformuleringer