Terapia epigenética con 5-azacitidina y decitabina para neoplasias malignas mieloides

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener MDS o MDS/trastorno de superposición mieloproliferativo con sensibilidad potencial a la terapia HMA, definida como evidencia publicada previamente de respuesta a HMA

  • Síndromes mielodisplásicos:

    • Según la clasificación de la revisión de hematopatología de las categorías de la OMS, neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa inclasificable, anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis, citopenia refractaria con displasia de unilinaje (RCUD), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS), citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD) ), anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB), síndrome mielodisplásico con del(5q) aislado, síndrome mielodisplásico inclasificable (MDS-U).
    • Se excluyen los participantes con SMD de alto y muy alto riesgo según el IPSS-R o IPSS de riesgo intermedio 2 y superior dado el beneficio de supervivencia general comprobado en SMD de alto riesgo de AZA-001 con este tratamiento
  • Trastornos de superposición de neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas: síndromes cruzados de MDS/MPN con evidencia limitada de hematopoyesis extramedular (puede no tener esplenomegalia palpable) y fibrosis reticulina de grado 1 o menos sin evidencia de progresión a fase acelerada. Estos pueden incluir, entre otros, RARS-T, CMML, CML atípica (BCR-ABL negativo) y MDS/MPN NOS

• Indicación para la terapia HMA: Anemia sintomática O trombocitopenia con un recuento de plaquetas de <100 x 109/L O dependencia de transfusiones para glóbulos rojos O dependencia de transfusiones para plaquetas O recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 109/L

  --Los participantes con SMD de menor riesgo deben haber fracasado o tener contraindicaciones a las terapias disponibles (p. lenalidomida, epoetina si está indicado para anemia sintomática y/o dependencia de transfusiones de glóbulos rojos) que se sabe que son eficaces para el tratamiento de su enfermedad

• Los participantes deben tener un estado de rendimiento del 60 % o más según el estado de rendimiento de Karnofsky (KPS)

• Debe tener una función adecuada del órgano final definida como:

  • AST y ALT < 3× el límite superior de lo normal (LSN)
  • Bilirrubina ≤ 1,5× LSN. Si la bilirrubina elevada se debe a un deterioro de la conjugación (p. ej., enfermedad de Gilbert o medicación concomitante) o hemólisis relacionada con la enfermedad, entonces la bilirrubina directa es ≤ 1,5 veces el ULN
  • Dado que la azacitidina y la decitabina tienen poco metabolismo renal y tienen seguridad comprobada incluso en participantes en diálisis, la función renal no es un criterio de inclusión o exclusión.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y completar los procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

• MDS con IPSS-R de alto o muy alto riesgo, o IPSS intermedio-2 o enfermedad de alto riesgo
• Tratamiento previo con azacitidina, decitabina o terapia HMA en investigación con mecanismo de acción superpuesto (p. guadecitibina)
• Ninguna otra terapia dirigida a la enfermedad, excepto la hidroxiurea, incluida la terapia farmacológica experimental o de investigación durante 14 días antes del ingreso al estudio.
• La toxicidad (grado 2 o superior) de terapias anteriores, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia, la terapia experimental, la radiación o la cirugía, debe resolverse a un grado 1 o inferior.
• Actualmente embarazada o amamantando. Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento. (NOTA: FOCBP es cualquier mujer biológica, independientemente de su orientación sexual o de género, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección, que no se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral documentada o que haya tenido una menstruación en cualquier momento en los 12 meses anteriores ( por lo tanto, no posmenopáusica natural durante > 12 meses)

• Enfermedad intercurrente no controlada que podría limitar la esperanza de vida o la capacidad para completar los correlatos de estudio. Esto incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa. Dado que los participantes con MDS y MDS/MPN son propensos a las infecciones, si los participantes reciben tratamiento activo con antibióticos apropiados o terapia antifúngica con evidencia clínica de control de infecciones, entonces se considerarán elegibles para el estudio.
  • Neoplasia concurrente no controlada
  • Insuficiencia cardiaca congestiva de NYHA clase III/IV. Se permiten participantes con insuficiencia cardíaca compensada.
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardíaca nueva o inestable. Se permiten arritmias estables o controladas
  • Cirrosis hepática descompensada (puntuación de Child-Pugh ≥12 o puntuación MELD ≥21)
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Cualquier otra condición previa o en curso, en opinión del investigador, que podría afectar negativamente la seguridad del participante o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
• WOCBP y hombres que no están dispuestos a aceptar usar medidas anticonceptivas duales (es decir, método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia, condón) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato.
• Hombre sexualmente activo que no está dispuesto a usar un condón cuando tiene contacto sexual con una mujer en edad fértil, comenzando en la visita de selección y continuando hasta 4 semanas después de tomar la última dosis de 5AZA-alt-DEC.
• Participantes con infección por VIH activa conocida, ya que esto aumentará aún más el riesgo de infecciones oportunistas. Sin embargo, serían elegibles los participantes con VIH crónico con carga viral indetectable por PCR, sin infección oportunista y con un régimen estable de terapia antirretroviral.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de las formulaciones de azacitidina o decitabina