Terapia Epigenética com 5-Azacitidina e Decitabina para Malignidades Mielóides

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter MDS ou MDS/distúrbio de sobreposição mieloproliferativa com sensibilidade potencial à terapia com HMA, definido como evidência publicada anteriormente de resposta ao HMA

  • Síndromes mielodisplásicas:

    • Conforme classificado pela revisão hematopatológica das categorias da OMS, neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa inclassificável, anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitose, citopenia refratária com displasia de linhagem única (RCUD), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), citopenia refratária com displasia de linhagem múltipla (RCMD ), anemia refratária com excesso de blastos (RAEB), síndrome mielodisplásica com del(5q) isolado, síndrome mielodisplásica inclassificável (MDS-U).
    • Participantes com SMD que são IPSS-R de alto e muito alto risco ou IPSS de risco intermediário 2 e superior são excluídos devido ao benefício de sobrevida global comprovado em MDS de alto risco de AZA-001 com este tratamento
  • Distúrbios de sobreposição neoplásica mielodisplásica/mieloproliferativa ---síndromes cruzadas de MDS/MPN com evidência limitada de hematopoiese extramedular (pode não ter esplenomegalia palpável) e fibrose reticulínica de grau 1 ou menos, sem evidência de progressão para a fase acelerada. Estes podem incluir, entre outros, RARS-T, CMML, LMC atípica (BCR-ABL negativo) e MDS/MPN NOS

• Indicação para terapia com HMA: Anemia sintomática OU trombocitopenia com contagem de plaquetas <100 x 109/L OU dependência de transfusão de hemácias OU dependência de transfusão de plaquetas OU contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 x 109/L

  --Os participantes com SMD de menor risco devem ter falhado ou ter contraindicações para as terapias disponíveis (por exemplo, lenalidomida, epoetina se indicado para anemia sintomática e/ou dependência de transfusão de hemácias) conhecido por ser eficaz no tratamento de sua doença

• Os participantes devem ter status de desempenho de 60% ou superior pelo Karnofsky Performance Status (KPS)

• Deve ter função de órgão final adequada definida como:

  • AST e ALT < 3× o limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina ≤ 1,5× o LSN. Se a bilirrubina elevada for devida a conjugação prejudicada (por exemplo, doença de Gilbert ou medicação concomitante) ou hemólise relacionada à doença, então bilirrubina direta ≤ 1,5 × o LSN
  • Como a azacitidina e a decitabina têm pouco metabolismo renal e têm segurança comprovada mesmo em participantes em diálise, a função renal não é um critério de inclusão ou exclusão
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e concluir os procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

• SMD com IPSS-R de alto ou muito alto risco, ou IPSS intermediária-2 ou doença de alto risco
• Tratamento anterior com azacitidina, decitabina ou terapia HMA experimental com mecanismo de ação sobreposto (por exemplo, guadecibina)
• Nenhuma outra terapia dirigida à doença, exceto para hidroxiureia, incluindo terapia medicamentosa experimental ou experimental por 14 dias antes da entrada no estudo.
• A toxicidade (grau 2 ou superior) de terapias anteriores, incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia experimental, radiação ou cirurgia, deve ser resolvida para grau 1 ou inferior.
• Atualmente grávida ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas a partir do início do tratamento. (NOTA: FOCBP é qualquer mulher biológica, independentemente da orientação sexual ou de gênero, submetida a laqueadura tubária ou permanecendo celibatária por opção, que não tenha sido submetida a histerectomia documentada ou ooforectomia bilateral ou tenha menstruado em qualquer momento nos 12 meses anteriores ( portanto, não naturalmente pós-menopausa por > 12 meses)

• Doença intercorrente não controlada que pode limitar a expectativa de vida ou a capacidade de concluir estudos correlatos. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • Infecção contínua ou ativa. Como os participantes com MDS e MDS/MPNs são propensos a infecções, se os participantes estiverem sendo tratados ativamente com antibióticos apropriados ou terapia antifúngica com evidência clínica de controle de infecção, eles serão considerados elegíveis para o estudo.
  • Malignidade concomitante descontrolada
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da NYHA. Participantes com insuficiência cardíaca compensada são permitidos.
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca nova ou instável. Arritmias estáveis ​​ou controladas são permitidas
  • Cirrose hepática descompensada (pontuação de Child-Pugh ≥12 ou pontuação MELD ≥21)
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
  • Qualquer outra condição anterior ou contínua, na opinião do investigador, que possa afetar adversamente a segurança do participante ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.
• WOCBP e homens que não estão dispostos a concordar em usar medidas contraceptivas duplas (ou seja, método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência, preservativo) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma participante do sexo feminino engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente
• Homem sexualmente ativo que não deseja usar preservativo ao se envolver em qualquer contato sexual com uma mulher com potencial para engravidar, começando na visita de triagem e continuando até 4 semanas após tomar a última dose de 5AZA-alt-DEC.
• Participantes com infecção ativa conhecida por HIV, pois isso aumentará ainda mais o risco de infecções oportunistas. No entanto, participantes com HIV crônico com carga viral indetectável por PCR, sem infecção oportunista e em regime estável de terapia antirretroviral seriam elegíveis.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações de azacitidina ou decitabina