Epigenetische Therapie mit 5-Azacitidin und Decitabin bei myeloischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen an MDS oder MDS/myeloproliferativer Überlappungsstörung mit potenzieller Empfindlichkeit gegenüber der HMA-Therapie leiden, definiert als zuvor veröffentlichter Nachweis des Ansprechens auf HMA

  • Myelodysplastische Syndrome:

    • Wie durch die hämatopathologische Überprüfung der WHO-Kategorien klassifiziert, myelodysplastisches/myeloproliferatives Neoplasma nicht klassifizierbar, refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose, refraktäre Zytopenie mit unilineager Dysplasie (RCUD), refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), refraktäre Zytopenie mit multilineager Dysplasie (RCMD ), refraktäre Anämie mit exzessiven Blasten (RAEB), myelodysplastisches Syndrom mit isoliertem del(5q), myelodysplastisches Syndrom nicht klassifizierbar (MDS-U).
    • Teilnehmer mit MDS, die ein hohes oder sehr hohes IPSS-R-Risiko oder IPSS-Intermediär-2-Risiko und höher aufweisen, werden aufgrund des nachgewiesenen Gesamtüberlebensvorteils bei MDS mit höherem Risiko durch AZA-001 mit dieser Behandlung ausgeschlossen
  • Überlappungsstörungen von myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasmen – MDS/MPN-Crossover-Syndrome mit begrenztem Hinweis auf extramedulläre Hämatopoese (kann keine tastbare Splenomegalie aufweisen) und Retikulinfibrose Grad 1 oder weniger ohne Anzeichen einer Progression in die akzelerierte Phase. Diese können RARS-T, CMML, atypische CML (BCR-ABL negativ) und MDS/MPN NOS umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt

• Indikation zur HMA-Therapie: Symptomatische Anämie ODER Thrombozytopenie mit einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l ODER Transfusionsabhängigkeit für Erythrozyten ODER Transfusionsabhängigkeit für Thrombozyten ODER absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l

  - Teilnehmer mit MDS mit geringerem Risiko müssen versagt haben oder Kontraindikationen für verfügbare Therapien haben (z. Lenalidomid, Epoetin, falls angezeigt bei symptomatischer Anämie und/oder Transfusionsabhängigkeit von Erythrozyten), die bekanntermaßen zur Behandlung ihrer Erkrankung wirksam sind

• Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus von 60 % oder mehr nach Karnofsky Performance Status (KPS) haben.

• Muss eine angemessene Endorganfunktion haben, definiert als:

  • AST und ALT < 3× die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5× ULN. Wenn erhöhtes Bilirubin auf eine gestörte Konjugation (z. B. Gilbert-Krankheit oder begleitende Medikation) oder krankheitsbedingte Hämolyse zurückzuführen ist, dann direktes Bilirubin ≤ 1,5-facher ULN
  • Da Azacitidin und Decitabin wenig renal metabolisiert werden und sich sogar bei Dialyseteilnehmern als sicher erwiesen haben, ist die Nierenfunktion kein Ein- oder Ausschlusskriterium
• Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen und studienbezogene Verfahren abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• MDS mit IPSS-R-Erkrankung mit hohem oder sehr hohem Risiko oder IPSS-Intermediate-2- oder Hochrisiko-Erkrankung
• Vorherige Behandlung mit Azacitidin, Decitabin oder HMA-Prüftherapie mit überlappendem Wirkmechanismus (z. Guadecitibin)
• Keine andere krankheitsgerichtete Therapie, außer Hydroxyharnstoff, einschließlich experimenteller oder experimenteller medikamentöser Therapie für 14 Tage vor Studieneintritt.
• Toxizität (Grad 2 oder höher) von früheren Therapien, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, experimenteller Therapie, Bestrahlung oder Operation, muss auf Grad 1 oder weniger behoben werden.
• Derzeit schwanger oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. (HINWEIS: FOCBP ist jede biologische Frau, unabhängig von ihrer sexuellen oder geschlechtlichen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär geblieben ist, die sich keiner dokumentierten Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder in den vorangegangenen 12 Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte ( daher nicht natürlich postmenopausal für > 12 Monate)

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die die Lebenserwartung oder die Fähigkeit zum Abschluss des Studiums einschränken könnte, korreliert. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion. Da Teilnehmer mit MDS und MDS/MPNs anfällig für Infektionen sind, werden sie als für die Studie geeignet erachtet, wenn die Teilnehmer aktiv mit geeigneten Antibiotika oder einer antimykotischen Therapie mit klinischem Nachweis der Infektionskontrolle behandelt werden.
  • Unkontrollierte gleichzeitige Malignität
  • Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III/IV. Teilnehmer mit kompensierter Herzinsuffizienz sind zugelassen.
  • Instabile Angina pectoris
  • Neue oder instabile Herzrhythmusstörungen. Stabile oder kontrollierte Arrhythmien sind zulässig
  • Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh-Score ≥12 oder MELD-Score ≥21)
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Jede andere frühere oder anhaltende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• WOCBP und Männer, die der Anwendung dualer Verhütungsmethoden (d. h. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz, Kondom) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme nicht zustimmen möchten. Sollte eine weibliche Probandin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Sexuell aktiver Mann, der nicht bereit ist, ein Kondom zu verwenden, wenn er sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, beginnend mit dem Screening-Besuch und fortgesetzt bis 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis von 5AZA-alt-DEC.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver HIV-Infektion, da dies das Risiko für opportunistische Infektionen weiter erhöht. Teilnehmer mit chronischem HIV mit nicht nachweisbarer Viruslast durch PCR, ohne opportunistische Infektion und mit einem stabilen antiretroviralen Therapieschema wären jedoch geeignet.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Azacitidin- oder Decitabin-Formulierungen