Epigenetická terapie myeloidních malignit 5-azacitidinem a decitabinem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít poruchu MDS nebo MDS/myeloproliferativní překryv s potenciální citlivostí na terapii HMA, definovanou jako dříve publikovaný důkaz odpovědi na HMA

  • Myelodysplastické syndromy:

    • Jak je klasifikováno hematopatologickým přehledem kategorií WHO, myelodysplastický/myeloproliferativní novotvar neklasifikovatelný, refrakterní anémie s prstencovými sideroblasty a trombocytózou, refrakterní cytopenie s jednoliniovou dysplazií (RCUD), refrakterní anémie s prstencovými sideroblasty (RARS), refrakterní cytopenie s multi- ), refrakterní anémie s nadbytkem blastů (RAEB), myelodysplastický syndrom s izolovaným del(5q), myelodysplastický syndrom neklasifikovatelný (MDS-U).
    • Účastníci s MDS, kteří mají vysoké a velmi vysoké riziko IPSS-R nebo riziko IPSS střední 2 a vyšší, jsou vyloučeni vzhledem k prokázanému celkovému přínosu přežití u MDS s vyšším rizikem z AZA-001 s touto léčbou
  • Poruchy překrytí myelodysplastických/myeloproliferativních novotvarů --- zkřížené syndromy MDS/MPN s omezenými známkami extramedulární hematopoézy (nemusí mít hmatatelnou splenomegalii) a retikulinovou fibrózou stupně 1 nebo nižšího bez známek progrese do akcelerované fáze. Ty mohou zahrnovat, ale nemusí být omezeny na RARS-T, CMML, atypickou CML (BCR-ABL negativní) a MDS/MPN NOS

• Indikace k terapii HMA: Symptomatická anémie NEBO trombocytopenie s počtem trombocytů <100 x 109/l NEBO závislost na transfuzi u červených krvinek NEBO závislost na transfuzi u trombocytů NEBO absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l

  -- Účastníci s nižším rizikem MDS musí mít selhání nebo mít kontraindikace k dostupným terapiím (např. lenalidomid, epoetin, pokud je indikován pro symptomatickou anémii a/nebo závislost červených krvinek na transfuzi), o kterých je známo, že jsou účinné při léčbě jejich onemocnění

• Účastníci musí mít výkonnostní stav 60 % nebo vyšší podle Karnofsky Performance Status (KPS)

• Musí mít adekvátní funkci koncového orgánu definovanou jako:

  • AST a ALT < 3× horní hranice normálu (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5× ULN. Pokud je zvýšený bilirubin způsoben poruchou konjugace (např. Gilbertova choroba nebo souběžná léčba) nebo hemolýzou související s onemocněním, pak přímý bilirubin ≤ 1,5× ULN
  • Vzhledem k tomu, že azacitidin a decitabin mají malý renální metabolismus a prokázaly bezpečnost i u účastníků dialýzy, funkce ledvin není kritériem pro zařazení nebo vyloučení.
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu a dokončit postupy související se studií.

Kritéria vyloučení:

• MDS s IPSS-R vysokým nebo velmi vysokým rizikem nebo IPSS středním-2 nebo vysoce rizikovým onemocněním
• Předchozí léčba azacitidinem, decitabinem nebo experimentální terapií HMA s překrývajícím se mechanismem účinku (např. guadecitibin)
• Žádná jiná léčba zaměřená na onemocnění, kromě hydroxymočoviny, včetně experimentální nebo experimentální farmakoterapie po dobu 14 dnů před vstupem do studie.
• Toxicita (stupeň 2 nebo vyšší) z předchozích terapií včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, experimentální terapie, ozařování nebo chirurgického zákroku musí být vyřešena na stupeň 1 nebo nižší.
• V současné době těhotná nebo kojící. Ženy v plodném věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin od zahájení léčby. (POZNÁMKA: FOCBP je jakákoli biologická žena bez ohledu na sexuální nebo genderovou orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo zůstala v celibátu dle vlastního uvážení, která nepodstoupila dokumentovanou hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 měsících ( proto není přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, které by mohlo omezit očekávanou délku života nebo schopnost dokončit studium, koreluje. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce. Vzhledem k tomu, že účastníci s MDS a MDS/MPN jsou náchylní k infekcím, pokud jsou účastníci aktivně léčeni vhodnými antibiotiky nebo antifungální terapií s klinickými známkami kontroly infekce, budou považováni za způsobilé pro studii.
  • Nekontrolovaná souběžná malignita
  • Městnavé srdeční selhání třídy NYHA III/IV. Účastníci s kompenzovaným srdečním selháním jsou povoleni.
  • Nestabilní angina pectoris
  • Nová nebo nestabilní srdeční arytmie. Stabilní nebo kontrolované arytmie jsou povoleny
  • Dekompenzovaná jaterní cirhóza (Childovo-Pughovo skóre ≥12 nebo MELD skóre ≥21)
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
  • Jakýkoli jiný předchozí nebo probíhající stav, podle názoru zkoušejícího, který by mohl nepříznivě ovlivnit bezpečnost účastníka nebo zhoršit hodnocení výsledků studie.
• WOCBP a muži, kteří nejsou ochotni souhlasit s používáním duálních antikoncepčních opatření (tj. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence, kondom) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Sexuálně aktivní muž, který není ochoten používat kondom při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženou ve fertilním věku, počínaje screeningovou návštěvou a pokračovat až do 4 týdnů po užití poslední dávky 5AZA-alt-DEC.
• Účastníci se známou aktivní infekcí HIV, protože to dále zvýší riziko oportunních infekcí. Nicméně účastníci s chronickým HIV s nedetekovatelnou virovou zátěží pomocí PCR, bez oportunní infekce a na stabilním režimu antiretrovirové terapie by byli způsobilí.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravků s azacitidinem nebo decitabinem