5-Azacitidin és Decitabine epigenetikai terápia mieloid rosszindulatú daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek MDS-ben vagy MDS/myeloproliferatív átfedési rendellenességben kell szenvedniük, amely potenciálisan érzékeny a HMA-terápiára, amelyet a HMA-ra adott válasz korábban közzétett bizonyítékaként határoznak meg.

  • Mielodiszpláziás szindrómák:

    • A WHO kategóriáinak hematopatológiai áttekintése szerint a myelodysplasiás/myeloproliferatív neoplazma besorolhatatlan, refrakter anaemia gyűrűs sideroblasztokkal és trombocitózissal, refrakter cytopenia unilineage dysplasiával (RCUD), refrakter anaemia gyűrűs sideroblasztokkal (RARS), refrakter anaemia gyűrűs sideroblasztokkal (RARS) ), refrakter vérszegénység blaszttöbblettel (RAEB), myelodysplasiás szindróma izolált del(5q-vel), nem besorolható myelodysplasiás szindróma (MDS-U).
    • Azok az MDS-ben szenvedő résztvevők, akik IPSS-R magas és nagyon magas kockázatú, vagy IPSS közepes 2-es vagy magasabb kockázatú, kizárásra kerülnek, mivel az AZA-001 magasabb kockázatú MDS-ben ezzel a kezeléssel bizonyított általános túlélési előnyt jelent.
  • Myelodysplasiás/mieloproliferatív neoplazma átfedési rendellenességek ---MDS/MPN crossover szindrómák extramedulláris hematopoiesis korlátozott bizonyítékaival (talán nem lehet tapintható lépmegnagyobbodás) és 1. fokozatú vagy annál alacsonyabb retikulin-fibrózis, a felgyorsult fázisba való progresszió jele nélkül. Ezek közé tartozhatnak, de nem kizárólagosan a RARS-T, a CMML, az atipikus CML (BCR-ABL negatív) és az MDS/MPN NOS.

• HMA terápia javallata: Tünetekkel járó vérszegénység VAGY thrombocytopenia <100 x 109/l thrombocytaszámmal VAGY vörösvértest-transzfúzió-függőség VAGY vérlemezke-transzfúzió-függőség VAGY abszolút neutrofilszám < 1,0 x 109/L

  – Azoknál a résztvevőknél, akiknél alacsonyabb kockázatú MDS-t szenvednek, bizonyára sikertelennek kell lennie, vagy ellenjavallatokkal kell rendelkezniük az elérhető terápiákra (pl. lenalidomid, epoetin, ha tüneti vérszegénység és/vagy vörösvértest-transzfúzió-függőség esetén javallott), amelyekről ismert, hogy hatásosak betegségük kezelésében

• A résztvevőknek legalább 60%-os teljesítmény státusszal kell rendelkezniük a Karnofsky Performance Status (KPS) szerint.

• Megfelelő végszervfunkcióval kell rendelkeznie, a következőképpen definiálva:

  • AST és ALT < a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa
  • Bilirubin ≤ 1,5-szerese a felső határértéknek. Ha az emelkedett bilirubinszint a konjugáció károsodása (pl. Gilbert-kór vagy egyidejű gyógyszeres kezelés) vagy a betegséggel összefüggő hemolízis következménye, akkor a bilirubinszintet a felső határérték 1,5-szeresére kell irányítani.
  • Mivel az azacitidin és decitabin csekély mértékben metabolizálódik a vesében, és még a dialízisben részt vevők esetében is bizonyítottan biztonságos, a veseműködés nem beválasztási vagy kizárási kritérium.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsenek egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és késznek kell lenniük aláírni, és teljesíteni kell a tanulmányokkal kapcsolatos eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• MDS magas vagy nagyon magas kockázatú IPSS-R-vel, vagy IPSS közepes 2-es vagy magas kockázatú betegség
• Korábbi kezelés azacitidinnel, decitabinnal vagy vizsgálati HMA-terápia átfedő hatásmechanizmussal (pl. guadecitibin)
• Nincs más betegségre irányított terápia, kivéve a hidroxi-karbamidot, beleértve a kísérleti vagy vizsgálati gyógyszeres terápiát a vizsgálatba való belépés előtt 14 napig.
• A korábbi terápiákból (beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát, kísérleti terápiát, sugárzást vagy műtétet) származó (2. vagy magasabb fokozatú) toxicitást 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell feloldani.
• Jelenleg terhes vagy szoptat. A fogamzóképes (FOCBP) nőknél a kezelés kezdetétől számított 72 órán belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. (MEGJEGYZÉS: A FOCBP bármely olyan biológiai nő, szexuális vagy nemi irányultságtól függetlenül, aki petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt, és nem esett át dokumentált méheltávolításon vagy bilaterális peteeltávolításon, vagy akinél az elmúlt 12 hónapban nem volt menstruáció. ezért természetesen nem menopauza után több mint 12 hónapig)

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, amelyek korlátozhatják a várható élettartamot vagy a tanulmány befejezésének képességét. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés. Mivel az MDS-ben és MDS-ben/MPN-ben szenvedő résztvevők hajlamosak a fertőzésekre, ha a résztvevőket aktívan kezelik megfelelő antibiotikumokkal vagy gombaellenes terápiával, és klinikailag bizonyítják a fertőzéskontrollt, akkor alkalmasnak tekintik őket a vizsgálatra.
  • Kontrollálatlan egyidejű rosszindulatú daganat
  • NYHA III/IV osztályú pangásos szívelégtelenség. A kompenzált szívelégtelenségben szenvedő résztvevők megengedettek.
  • Instabil angina pectoris
  • Új vagy instabil szívritmuszavar. Stabil vagy kontrollált aritmiák megengedettek
  • Dekompenzált májcirrhosis (Child-Pugh pontszám ≥12 vagy MELD pontszám ≥21)
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.
  • Bármilyen egyéb korábbi vagy folyamatban lévő állapot a vizsgáló véleménye szerint, amely hátrányosan befolyásolhatja a résztvevő biztonságát vagy ronthatja a vizsgálati eredmények értékelését.
• WOCBP és azok a férfiak, akik nem hajlandók beleegyezni a kettős fogamzásgátlás (azaz hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia, óvszer) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy női alany teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse a kezelőorvost
• Szexuálisan aktív férfi, aki nem hajlandó óvszert használni fogamzóképes nővel folytatott szexuális érintkezés során, a szűrővizsgálattól kezdve és az utolsó 5AZA-alt-DEC adag bevétele után 4 hétig.
• Ismert aktív HIV-fertőzésben szenvedők, mivel ez tovább növeli az opportunista fertőzések kockázatát. Mindazonáltal a krónikus HIV-fertőzöttek, akiknél PCR-rel nem lehet kimutatni a vírusterhelést, opportunista fertőzés nélkül, és stabil antiretrovirális terápiában részesülnek, alkalmasak lennének.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység az azacitidin vagy decitabin készítmények bármely összetevőjével szemben