5-Azacitidine en decitabine epigenetische therapie voor myeloïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten MDS of MDS/myeloproliferatieve overlapstoornis hebben met mogelijke gevoeligheid voor HMA-therapie, gedefinieerd als eerder gepubliceerd bewijs van respons op HMA

  • Myelodysplastische syndromen:

    • Zoals geclassificeerd door hematopathologische beoordeling van WHO-categorieën, myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma niet te classificeren, refractaire anemie met ringsideroblasten en trombocytose, refractaire cytopenie met unilineage dysplasie (RCUD), refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS), refractaire cytopenie met multilineaire dysplasie (RCMD ), refractaire anemie met overtollige blasten (RAEB), myelodysplastisch syndroom met geïsoleerde del(5q), niet-classificeerbaar myelodysplastisch syndroom (MDS-U).
    • Deelnemers met MDS die IPSS-R hoog en zeer hoog risico of IPSS intermediair 2 risico en hoger zijn, worden uitgesloten gezien het bewezen algehele overlevingsvoordeel in MDS met hoger risico van AZA-001 met deze behandeling
  • Myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasma-overlapstoornissen ---MDS/MPN-crossoversyndromen met beperkt bewijs van extramedullaire hematopoëse (misschien geen palpabele splenomegalie) en reticulinefibrose van graad 1 of minder zonder bewijs van progressie naar de acceleratiefase. Deze omvatten mogelijk, maar zijn niet beperkt tot, RARS-T, CMML, Atypische CML (BCR-ABL negatief) en MDS/MPN NOS

• Indicatie voor HMA-therapie: Symptomatische anemie OF trombocytopenie met een aantal bloedplaatjes <100 x 109/L OF transfusieafhankelijkheid voor rode bloedcellen OF transfusieafhankelijkheid voor bloedplaatjes OF absoluut aantal neutrofielen < 1,0 x 109/L

  --Deelnemers met MDS met een lager risico moeten gefaald hebben of contra-indicaties hebben voor beschikbare therapieën (bijv. lenalidomide, epoëtine indien geïndiceerd voor symptomatische anemie en/of transfusieafhankelijkheid van rode bloedcellen) waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor de behandeling van hun ziekte

• Deelnemers moeten een prestatiestatus van 60% of hoger hebben volgens Karnofsky Performance Status (KPS)

• Moet een adequate eindorgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

  • AST en ALT < 3× de bovengrens van normaal (ULN)
  • Bilirubine ≤ 1,5× de ULN. Als verhoogd bilirubine het gevolg is van een gestoorde conjugatie (bijv. de ziekte van Gilbert of gelijktijdige medicatie) of ziektegerelateerde hemolyse, dan direct bilirubine ≤ 1,5 × de ULN
  • Aangezien azacitidine en decitabine weinig niermetabolisme hebben en bewezen veilig zijn, zelfs bij dialysedeelnemers, is de nierfunctie geen in- of uitsluitingscriterium.
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk toestemmingsdocument te ondertekenen en studiegerelateerde procedures te voltooien.

Uitsluitingscriteria:

• MDS met IPSS-R hoog of zeer hoog risico, of IPSS intermediate-2 of hoog risico ziekte
• Eerdere behandeling met azacitidine, decitabine of experimentele HMA-therapie met overlappend werkingsmechanisme (bijv. guadecitibine)
• Geen andere ziektegerichte therapie, behalve hydroxyurea, inclusief experimentele of experimentele medicamenteuze therapie gedurende 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Toxiciteit (graad 2 of hoger) van eerdere therapieën waaronder chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, experimentele therapie, bestraling of chirurgie moet worden opgelost tot graad 1 of lager.
• Momenteel zwanger of borstvoeding. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) moeten binnen 72 uur na het begin van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. (OPMERKING: FOCBP is elke biologische vrouw, ongeacht seksuele of geslachtsoriëntatie, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar eigen keuze celibatair is gebleven, die geen gedocumenteerde hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of een menstruatie heeft gehad in de voorgaande 12 maanden ( daarom niet van nature postmenopauzaal gedurende > 12 maanden)

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die de levensverwachting of het vermogen om studiecorrelaties te voltooien zou kunnen beperken. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie. Aangezien deelnemers met MDS en MDS/MPN's vatbaar zijn voor infecties, komen deelnemers die actief worden behandeld met geschikte antibiotica of antischimmeltherapie met klinisch bewijs van infectiebeheersing, in aanmerking voor onderzoek.
  • Ongecontroleerde gelijktijdige maligniteit
  • Congestief hartfalen van NYHA klasse III/IV. Deelnemers met gecompenseerd hartfalen zijn toegestaan.
  • Instabiele angina pectoris
  • Nieuwe of onstabiele hartritmestoornissen. Stabiele of gecontroleerde aritmieën zijn toegestaan
  • Gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh-score ≥12 of een MELD-score ≥21)
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Elke andere eerdere of aanhoudende aandoening, naar de mening van de onderzoeker, die de veiligheid van de deelnemer negatief kan beïnvloeden of de beoordeling van onderzoeksresultaten kan schaden.
• WOCBP en mannen die niet bereid zijn in te stemmen met het gebruik van dubbele anticonceptiemaatregelen (d.w.z. hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding, condoom) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouwelijke proefpersoon zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen
• Seksueel actieve man die geen condoom wil gebruiken bij seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden, beginnend bij het screeningsbezoek en doorgaand tot 4 weken na inname van de laatste dosis 5AZA-alt-DEC.
• Deelnemers met een bekende actieve HIV-infectie, omdat dit het risico op opportunistische infecties verder zal vergroten. Echter, deelnemers met chronisch hiv met niet-detecteerbare virale lading door PCR, zonder opportunistische infectie en met een stabiel regime van antiretrovirale therapie zouden in aanmerking komen.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van azacitidine- of decitabineformuleringen