5-azacitidin och decitabin epigenetisk terapi för myeloida maligniteter

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha MDS eller MDS/myeloproliferativ överlappningsstörning med potentiell känslighet för HMA-terapi, definierat som tidigare publicerade bevis på svar på HMA

  • Myelodysplastiska syndrom:

    • Enligt hematopatologisk granskning av WHO-kategorier, myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma oklassificerbar, refraktär anemi med ringsideroblaster och trombocytos, refraktär cytopeni med unilineage dysplasi (RCUD), refraktär anemi med ringsideroblaster (RARS), refraktär anemi med ringsideroblaster (RARS), refraktär cytopeni med multiplasi-cytopeni ), refraktär anemi med överskott av blaster (RAEB), myelodysplastiskt syndrom med isolerat del(5q), myelodysplastiskt syndrom oklassificerbart (MDS-U).
    • Deltagare med MDS som är IPSS-R hög och mycket hög risk eller IPSS intermediär 2 risk och högre exkluderas på grund av bevisad överlevnadsfördel vid högre risk MDS från AZA-001 med denna behandling
  • Myelodysplastiska/myeloproliferativa neoplasmöverlappningsstörningar ---MDS/MPN crossover-syndrom med begränsade tecken på extramedullär hematopoies (kan inte ha palpabel splenomegali) och retikulinfibros av grad 1 eller mindre utan tecken på progression till accelererad fas. Dessa kan inkludera men kanske inte är begränsade till RARS-T, CMML, Atypical CML (BCR-ABL negativ) och MDS/MPN NOS

• Indikation för HMA-behandling: Symtomatisk anemi ELLER trombocytopeni med ett blodplättsantal <100 x 109/L ELLER transfusionsberoende för röda blodkroppar ELLER transfusionsberoende för trombocyter ELLER absolut antal neutrofiler < 1,0 x 109/L

  --Deltagare med lägre risk för MDS måste ha misslyckats eller ha kontraindikationer mot tillgängliga behandlingar (t.ex. lenalidomid, epoetin om indicerat för symptomatisk anemi och/eller transfusionsberoende av röda blodkroppar) som är kända för att vara effektiva för behandling av deras sjukdom

• Deltagare måste ha en prestationsstatus på 60 % eller mer enligt Karnofsky Performance Status (KPS)

• Måste ha adekvat slutorganfunktion definierad som:

  • AST och ALT < 3× den övre normalgränsen (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5× ULN. Om förhöjt bilirubin beror på försämrad konjugation (t.ex. Gilberts sjukdom eller samtidig medicinering) eller sjukdomsrelaterad hemolys, direkt bilirubin ≤ 1,5× ULN
  • Eftersom azacitidin och decitabin har liten njurmetabolism och har bevisad säkerhet även hos dialysdeltagare, är njurfunktion inte ett inklusions- eller exkluderingskriterium
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och slutföra studierelaterade procedurer.

Exklusions kriterier:

• MDS med IPSS-R hög eller mycket hög risk, eller IPSS intermediate-2 eller högrisksjukdom
• Tidigare behandling med azacitidin, decitabin eller HMA-behandling med överlappande verkningsmekanism (t. guadecitibin)
• Ingen annan sjukdomsinriktad terapi, förutom hydroxiurea, inklusive experimentell eller experimentell läkemedelsterapi under 14 dagar före studiestart.
• Toxicitet (grad 2 eller högre) från tidigare terapier inklusive kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, experimentell terapi, strålning eller kirurgi måste lösas till grad 1 eller lägre.
• För närvarande gravid eller ammar. Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) måste ha negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar från behandlingsstart. (OBS: FOCBP är alla biologiska kvinnor, oavsett sexuell eller könsorientering, som har genomgått tubal ligering, eller förblir i celibat efter eget val, som inte har genomgått en dokumenterad hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna ( därför inte naturligt efter klimakteriet på > 12 månader)

• Okontrollerad interkurrent sjukdom som kan begränsa förväntad livslängd eller förmåga att genomföra studien korrelerar. Detta inkluderar, men är inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion. Eftersom deltagare med MDS och MDS/MPN är benägna att få infektioner, om deltagarna aktivt behandlas med lämplig antibiotika eller svampdödande terapi med kliniska bevis på infektionskontroll, kommer de att anses vara kvalificerade för studien.
  • Okontrollerad samtidig malignitet
  • Kongestiv hjärtsvikt av NYHA klass III/IV. Deltagare med kompenserad hjärtsvikt är tillåtna.
  • Instabil angina pectoris
  • Ny eller instabil hjärtarytmi. Stabila eller kontrollerade arytmier är tillåtna
  • Dekompenserad levercirros (Child-Pugh-poäng ≥12 eller MELD-poäng ≥21)
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
  • Alla andra tidigare eller pågående tillstånd, enligt utredarens åsikt, som kan påverka deltagarens säkerhet negativt eller försämra bedömningen av studieresultat.
• WOCBP och män som inte är villiga att gå med på att använda dubbla preventivmedel (d.v.s. hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens, kondom) före studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinnlig försöksperson blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera den behandlande läkaren
• Sexuellt aktiv man som inte är villig att använda kondom när han tar någon sexuell kontakt med en kvinna med fertil ålder, med början vid screeningbesöket och fortsätter till 4 veckor efter att ha tagit den sista dosen av 5AZA-alt-DEC.
• Deltagare med känd aktiv HIV-infektion, eftersom detta ytterligare ökar risken för opportunistiska infektioner. Däremot skulle deltagare med kronisk HIV med odetekterbar virusmängd genom PCR, utan opportunistisk infektion och på en stabil behandlingsregim med antiretroviral terapi vara berättigade.
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i azacitidin- eller decitabinberedningar