5-azacitidin og decitabin epigenetisk terapi for myeloid malignitet

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have MDS eller MDS/myeloproliferativ overlapsforstyrrelse med potentiel følsomhed over for HMA-terapi, defineret som tidligere offentliggjorte beviser for respons på HMA

  • Myelodysplastiske syndromer:

    • Som klassificeret ved hæmatopatologisk gennemgang af WHO-kategorier, myelodysplastisk/myeloproliferativ neoplasma uklassificerbar, refraktær anæmi med ringsideroblaster og trombocytose, refraktær cytopeni med unilineage dysplasi (RCUD), refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS), refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS), refraktær cytopeni med multi-lineage-dysplasi ), refraktær anæmi med overskydende blaster (RAEB), myelodysplastisk syndrom med isoleret del(5q), myelodysplastisk syndrom uklassificerbart (MDS-U).
    • Deltagere med MDS, som er IPSS-R høj og meget høj risiko eller IPSS mellem 2 risiko og højere er udelukket på grund af bevist samlet overlevelsesfordel i højere risiko MDS fra AZA-001 med denne behandling
  • Myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer overlapningslidelser ---MDS/MPN crossover-syndromer med begrænset tegn på ekstramedullær hæmatopoiese (måske ikke have palpabel splenomegali) og retikulinfibrose af grad 1 eller mindre uden tegn på progression til accelereret fase. Disse kan omfatte, men er muligvis ikke begrænset til, RARS-T, CMML, Atypical CML (BCR-ABL negativ) og MDS/MPN NOS

• Indikation for HMA-behandling: Symptomatisk anæmi ELLER trombocytopeni med et blodpladetal på <100 x 109/L ELLER transfusionsafhængighed for røde blodlegemer ELLER transfusionsafhængighed for blodplader ELLER absolut neutrofiltal < 1,0 x 109/L

  -- Deltagere med lavere risiko for MDS skal have svigtet eller have kontraindikationer til tilgængelige behandlinger (f.eks. lenalidomid, epoetin, hvis det er indiceret til symptomatisk anæmi og/eller transfusionsafhængighed af røde blodlegemer), der vides at være effektive til behandling af deres sygdom

• Deltagere skal have en præstationsstatus på 60 % eller mere af Karnofsky Performance Status (KPS)

• Skal have tilstrækkelig endeorganfunktion defineret som:

  • AST og ALT < 3× den øvre normalgrænse (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5× ULN. Hvis forhøjet bilirubin skyldes nedsat konjugation (f.eks. Gilberts sygdom eller samtidig medicinering) eller sygdomsrelateret hæmolyse, så direkte bilirubin ≤ 1,5× ULN
  • Da azacitidin og decitabin har ringe nyremetabolisme og har dokumenteret sikkerhed selv hos dialysedeltagere, er nyrefunktionen ikke et inklusions- eller eksklusionskriterie
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og gennemføre undersøgelsesrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• MDS med IPSS-R høj eller meget høj risiko, eller IPSS intermediate-2 eller højrisiko sygdom
• Tidligere behandling med azacitidin, decitabin eller HMA-behandling med overlappende virkningsmekanisme (f. guadecitibin)
• Ingen anden sygdomsrettet terapi, bortset fra hydroxyurinstof, inklusive eksperimentel eller forsøgsmedicinsk behandling i 14 dage før studiestart.
• Toksicitet (grad 2 eller højere) fra tidligere terapier, herunder kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, eksperimentel terapi, stråling eller kirurgi skal opløses til grad 1 eller derunder.
• Er i øjeblikket gravid eller ammer. Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer fra behandlingsstart. (BEMÆRK: FOCBP er enhver biologisk kvinde, uanset seksuel eller køn orientering, som har gennemgået tubal ligering, eller forbliver cølibat efter eget valg, som ikke har gennemgået en dokumenteret hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller har haft menstruation på noget tidspunkt inden for de foregående 12 måneder ( derfor ikke naturligt post-menopausal i > 12 måneder)

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, der kan begrænse den forventede levetid eller evnen til at gennemføre undersøgelsen korrelerer. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion. Da deltagere med MDS og MDS/MPN'er er tilbøjelige til infektioner, vil de, hvis deltagerne aktivt behandles med passende antibiotika eller svampedræbende terapi med klinisk bevis for infektionskontrol, blive betragtet som kvalificerede til undersøgelse.
  • Ukontrolleret samtidig malignitet
  • Kongestiv hjertesvigt af NYHA klasse III/IV. Deltagere med kompenseret hjertesvigt er tilladt.
  • Ustabil angina pectoris
  • Ny eller ustabil hjertearytmi. Stabile eller kontrollerede arytmier er tilladt
  • Dekompenseret levercirrhose (Child-Pugh-score ≥12 eller en MELD-score ≥21)
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Enhver anden tidligere eller vedvarende tilstand, efter investigatorens mening, der kan påvirke deltagerens sikkerhed negativt eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater.
• WOCBP og mænd, der ikke er villige til at gå med til at bruge dobbelte præventionsforanstaltninger (dvs. hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens, kondom) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvindelig forsøgsperson bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere den behandlende læge.
• Seksuelt aktiv mand, som ikke er villig til at bruge kondom, når han er i seksuel kontakt med en kvinde med den fødedygtige alder, begyndende ved screeningsbesøget og fortsætter indtil 4 uger efter indtagelse af den sidste dosis 5AZA-alt-DEC.
• Deltagere med kendt aktiv hiv-infektion, da dette yderligere vil øge risikoen for opportunistiske infektioner. Deltagere med kronisk HIV med uopdagelig viral belastning ved PCR, uden opportunistisk infektion og på et stabilt regime med antiretroviral terapi ville være kvalificerede.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i azacitidin- eller decitabinformuleringer