Une étude de phase 3 pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du benralizumab chez les patients atteints du syndrome hyperéosinophile (SHE) (NATRON)
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée par placebo, d'une durée de 24 semaines avec une extension en ouvert pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du benralizumab chez les patients atteints du syndrome hyperéosinophile (SHE)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, DB, groupe parallèle, contrôlé par placebo, de 24 semaines de phase III pour comparer l'efficacité et l'innocuité du benralizumab 30 mg par rapport au placebo administré par l'injection SC Q4W chez les patients atteints d'HES. Cette étude sera menée dans environ 68 sites dans 18 pays.
La population cible des patients est des patients hommes et femmes âgés de 12 ans et plus avec des HES symptomatiques actifs. Les patients éligibles doivent être négatifs pour la translocation du gène FIP1L1-PDGFRA Fusion tyrosine kinase.
Les patients potentiellement éligibles entreront dans une période de dépistage de 3 jours et devront avoir une thérapie HES stable documentée pendant au moins 4 semaines avant la visite 1 et AEC ≥ 1000 cellules / μl aux tests de laboratoire locaux pour passer au deuxième jour du dépistage période. Les patients seront évalués pour la réactivité des corticostéroïdes (défini comme une AEC <1000 cellules / μl après 2 jours de OCS [prednisone / prednisolone] 1 mg / kg / jour donné au-dessus de la thérapie de fond du patient pour HES) avant la randomisation; D'autres OCS à des doses équivalents sont autorisés. Les patients qui ne sont pas sensibles aux corticostéroïdes ou qui échouent à tout autre critère d'éligibilité auront échoué.
Il est prévu qu'environ 120 patients seront randomisés à un rapport de 1: 1 lors de la randomisation / visite de base (visitez 3) pour recevoir du benralizumab ou du placeboq4w correspondant pour une période de traitement de la base de données de 24 semaines. Le recrutement peut se poursuivre au-delà de 120 patients si nécessaire pour atteindre le nombre cible d'aggravation / poussées de HES. Le recrutement de patients adolescents devrait être largement conforme aux taux de prévalence attendus des adolescents dans la population globale. Environ 4 à 6 adolescents (âgés de 12 à 17 ans) devraient être randomisés. La randomisation sera stratifiée. Environ 40 patients participeront à un entretien non interventionnel pour collecter des données sur le HRQOL et l'expérience des patients pendant la partie DB de l'étude.
Tous les patients resteront sur des doses stables et un régime de thérapie HES de fond pendant la période de dépistage et pendant 36 semaines de traitement (jusqu'à visiter 12 / semaine 36, lorsque la thérapie peut être ajustée). Pendant ce temps, la thérapie HES de fond ne peut être modifiée que si un patient a une aggravation / fusée clinique HES ou un AE considéré comme dû à un traitement de fond.
L'astrazeneca, les sites et les patients seront aveugles aux dénombrements absolus des éosinophiles, des basophiles et des monocytes, des numéros sanguins différentiels (pourcentages) pour tous les WBC (éosinophiles, basophiles, monocytes, neutrophiles et lymphocytes) et comptage des cellules de biopsie (le cas échéant)) Après randomisation / ligne de base (visitez 3 / semaine 0), pendant toute la période de traitement de la base de données, et pendant les 4 premières semaines de la période de traitement OLE (jusqu'à la visite 10 / semaine 28), après quoi il n'y a pas aveugle au nombre de WBC ou au nombre de cellules de biopsie n'est pas requis. Après le DBL primaire, AstraZeneca ne sera pas aveugle aux dénombrements sanguins et de biopsie de tous les patients obtenus pendant la période de traitement de la DB.
La dose finale de la période de traitement de la base de données sera donnée à la semaine 20, et la période de traitement de la base de données se terminera à la semaine 24.
Tous les patients qui terminent la période de traitement de la DB sur IP peuvent être éligibles pour se poursuivre dans une période de traitement OLE sur le benralizumab (30 mg SC Q4W). L'OLE est destiné à permettre le traitement avec du benralizumab ouvert pendant au moins 1 an pour les adultes et au moins 2 ans pour les adolescents après la fin de la période de traitement de la DB de l'étude (les patients inscrits plus tôt peuvent donc être dans l'OLE pendant plus de 1 année). AstraZeneca peut choisir d'étendre l'étude en fonction du programme global de développement. De plus, AstraZeneca se réserve le droit de mettre fin au plus tôt (par exemple, si le développement de l'actif est résilié ou que l'autorisation de marketing est obtenue).
Le DBL primaire se produira lorsque environ 38 patients ont eu leur premier événement d'aggravation / poussée de HES pendant la période de traitement de la DB et que tous les patients randomisés ont eu la possibilité d'être suivi pour la période de traitement de la DB de 24 semaines. L'allocation du traitement restera aveugle jusqu'au DBL primaire. Un patient doit compléter la période de traitement de la DB de 24 semaines sur IP pour être éligible pour entrer dans la période de traitement OLE. Le DBL final se produira après que le dernier patient a terminé l'OLE. Les données de la période de traitement OLE de l'étude seront présentées dans un addendum à l'analyse primaire RSE et / ou dans une période de traitement OLE distincte RSE.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Hanover, Allemagne, 30625
- Research Site
-
Kirchheim, Allemagne, 73230
- Research Site
-
Mannheim, Allemagne, 68167
- Research Site
-
-
-
-
-
Rosario, Argentine, 2000
- Research Site
-
-
-
-
-
Brussels, Belgique, 1070
- Research Site
-
Edegem, Belgique, 2650
- Research Site
-
-
-
-
-
Chengdu, Chine, 610041
- Research Site
-
Shanghai, Chine, 200040
- Research Site
-
Tianjin, Chine, 300020
- Research Site
-
Xiamen, Chine, 361015
- Research Site
-
Zhengzhou, Chine, 450008
- Research Site
-
-
-
-
-
Seoul, Corée du Sud, 5505
- Research Site
-
-
-
-
-
København Ø, Danemark, 2100
- Research Site
-
-
-
-
-
Santander, Espagne, 39010
- Research Site
-
-
-
-
-
Lille, France, 59037
- Research Site
-
Pessac, France, 33604
- Research Site
-
Strasbourg, France, 67091
- Research Site
-
Suresnes, France, 92151
- Research Site
-
Toulouse, France, 31059
- Research Site
-
-
-
-
-
Ahmedabad, Inde, 380013
- Research Site
-
Ajmer, Inde, 305001
- Research Site
-
Delhi, Inde, 110029
- Research Site
-
-
-
-
-
Haifa, Israël, 34362
- Research Site
-
Holon, Israël, 58100
- Research Site
-
Jerusalem, Israël, 91120
- Research Site
-
Kfar Saba, Israël, 44218
- Research Site
-
Petah Tikva, Israël, 49100
- Research Site
-
Ramat Gan, Israël, 5265601
- Research Site
-
Rehovot, Israël, 76100
- Research Site
-
Tel Aviv, Israël, 64239
- Research Site
-
-
-
-
-
Bologna, Italie, 40138
- Research Site
-
-
-
-
-
Chiba, Japon, 260-0852
- Research Site
-
Hamamatsu, Japon, 431-3192
- Research Site
-
Ichikawa-shi, Japon, 272-8516
- Research Site
-
Kawasaki-shi, Japon, 211-8510
- Research Site
-
Nishinomiya-shi, Japon, 663-8501
- Research Site
-
Osaka, Japon, 530-8480
- Research Site
-
Sendai, Japon, 980-8574
- Research Site
-
-
-
-
-
Innsbruck, L'Autriche, 6020
- Research Site
-
-
-
-
-
Rotterdam, Pays-Bas, 3015 GD
- Research Site
-
-
-
-
-
Chęciny, Pologne, 26-060
- Research Site
-
Gdansk, Pologne, 80-214
- Research Site
-
Lodz, Pologne, 90-153
- Research Site
-
-
-
-
-
London, Royaume-Uni, W2 1NY
- Research Site
-
-
-
-
California
-
La Jolla, California, États-Unis, 92037
- Research Site
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, États-Unis, 30324
- Research Site
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Research Site
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48105
- Research Site
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
- Research Site
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- Research Site
-
Columbus, Ohio, États-Unis, 43212
- Research Site
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
- Research Site
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration
- Fourniture du consentement éclairé écrit signé et daté du patient ou de son représentant légalement autorisé, et consentement éclairé du patient (conformément aux réglementations locales) avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
- Hommes et femmes âgés de 12 ans et plus au moment de la signature de l'ICF.
- Diagnostic documenté de SHE (antécédents d'éosinophilie persistante > 1 500 cellules/μL sans cause secondaire sur 2 examens [intervalle ≥ 1 mois ; Valent et al 2012] et mise en évidence de manifestations d'organes cibles attribuables à l'éosinophilie).
- Test négatif documenté pour la translocation du gène de la tyrosine kinase de fusion FIP1L1-PDGFRA.
- Dose(s) et régime de traitement HES stables pendant ≥ 4 semaines au moment de la visite 1
- Signes ou symptômes d'aggravation/poussée du SHE et/ou anomalies de laboratoire indiquant une aggravation/poussée du SHE (autre qu'une éosinophilie isolée) lors de la visite 1.
- AEC ≥ 1 000 cellules/μL lors de la visite 1 (évaluée par le laboratoire local).
- Réponse aux corticostéroïdes définie comme une AEC
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (confirmée par l'investigateur) dès l'inscription, pendant toute la durée de l'étude et dans les 12 semaines après la dernière dose d'IP et avoir un résultat négatif au test de grossesse sur bandelette urinaire sur la visite 1
Critère d'exclusion
SHE et/ou complication(s) du SHE menaçant le pronostic vital selon l'investigateur :
- Intervention médicale pour événement(s) menaçant le pronostic vital lié au SHE dans les 12 semaines précédant la randomisation OU
- Antécédents de complications thrombotiques, d'accident vasculaire cérébral ou de lésions cardiaques importantes liées au SHE, si les événements respectifs mettaient la vie en danger et représentent actuellement un risque de complications de la maladie potentiellement mortelle. Les événements survenus dans le passé mais considérés comme résolus ou stables peuvent être acceptés si, selon le jugement de l'investigateur, la participation à l'étude ne mettra pas le patient en danger
- Gravité de la maladie qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapproprié pour l'inclusion dans l'étude.
- Présence d'une translocation du gène de la tyrosine kinase de fusion FIP1L1-PDGFRA ou d'une autre mutation connue sensible à l'imatinib.
- Diagnostic définitif de granulomatose à éosinophiles avec polyangéite.
- Anomalies connues, préexistantes, endocriniennes, auto-immunes, métaboliques, neurologiques, rénales, gastro-intestinales, hépatiques, hématologiques, respiratoires ou toute autre anomalie du système qui ne sont pas associées au SHE et qui ne sont pas contrôlées par un traitement standard qui, de l'avis du Investigateur, peut mettre le patient en danger en raison de sa participation à l'étude, ou peut influencer les résultats de l'étude, ou la capacité du patient à terminer toute la durée de l'étude.
- Hyperéosinophilie de signification inconnue.
- Cardiovasculaire : Antécédents documentés de tout dommage cardiaque cliniquement significatif, échocardiographie cliniquement significative (si disponible) ou résultats d'ECG dans les 12 mois précédant la visite 1 ou résultats d'ECG cliniquement significatifs lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent mettre les patients à risque .
Maladie du foie actuellement active connue.
- Les hépatites chroniques stables B et C (y compris les tests positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps de l'hépatite C) ou toute autre maladie hépatique chronique stable sont acceptables si le patient répond par ailleurs aux critères d'éligibilité. Une hépatopathie chronique stable doit généralement être définie par l'absence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'ictère persistant ou de cirrhose.
- Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) pendant la période de dépistage (AST ou ALT> 5 × LSN si SHE documenté avec manifestations hépatiques). Une augmentation transitoire du taux d'AST/ALT qui disparaît au moment de la randomisation est acceptable si, de l'avis de l'investigateur, le patient n'a pas de maladie hépatique active et répond à d'autres critères d'éligibilité.
Malignité actuelle ou antécédents de malignité, sauf :
- Les patients qui ont eu un carcinome basocellulaire, un carcinome épidermoïde localisé de la peau ou un carcinome in situ du col de l'utérus sont éligibles à condition que le patient soit en rémission et que le traitement curatif ait été terminé au moins 12 mois avant la date à laquelle le consentement éclairé et l'assentiment le cas échéant, a été obtenu.
- Les patients qui ont eu d'autres tumeurs malignes sont éligibles à condition que le patient soit en rémission et que le traitement curatif ait été terminé au moins 5 ans avant la date d'obtention du consentement éclairé et, le cas échéant, de l'assentiment.
- Diagnostic de mastocytose systémique.
- Infections actives chroniques ou en cours nécessitant un traitement systémique, ainsi qu'une infection virale, bactérienne ou fongique cliniquement significative dans les 4 semaines précédant la visite 1.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Bras benralizumab
1x injection SC de benralizumab
|
La solution injectable de benralizumab dans une seringue préremplie accessoirisée (APFS) sera administrée par voie sous-cutanée (SC) toutes les 4 semaines
|
|
Comparateur placebo: Bras placebo
1x Benralizumab correspondant à l'injection SC de placebo
|
La solution placebo correspondante pour injection dans un APFS sera administrée SC toutes les 4 semaines
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Time to First HES Worsening/Flare During the DB Treatment Period
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
The time to first HES worsening/flare is calculated as: start date of the first HES worsening - date of randomisation + 1. For participants who do not experience a HES worsening/flare, the time to first HES worsening/flare is right censored at the end of the DB period corresponding to the earliest date (date of the first of Benra open label dose, study day 183, date of last contact, and data cut-off date). The number of participants with events and censored observations is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Proportion of Patients Who Experience an HES Worsening/Flare During the DB Treatment Period
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
The proportion of participants who experience an HES worsening/flare or who withdraw from the study prior to completing the 24-week DB treatment period. The proportion is calculated as the number of participants with an HES worsening/flare or withdrawal divided by the total number of participants in the analysis population. The number and proportion (expressed as percentage) or participants who experienced HES worsening/flare is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Number of HES Worsenings/Flares (Annualised Rate) During the DB Period
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
The annualised rate of HES worsening/flare events was analysed using a negative binomial regression model adjusted for region, with the logarithm of follow-up time included as an offset variable. Annualized flare rates are model estimated marginal rates. A separate HES worsening/flare is considered if the start date of an HES worsening/flare is at least 14 days apart from the stop date of a preceding HES worsening/flare. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Time to First Haematologic Relapse (AEC ≥ 1000 Cells/μL) During the DB Period
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
Time to first haematologic relapse is calculated as start date of the first haematologic relapse - date of randomisation + 1. Haematologic relapse is defined as the first occurrence of an absolute eosinophil count (AEC) ≥ 1000 cells/μL post-baseline. For participants who do not experience haematologic relapse, the time to first haematologic relapse is right censored at the end of the DB period corresponding to the earliest date of (date of the first of Benra open label dose, study day 183, date of last contact, and data cut-off date). The number of participants with events and censored observations is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Fatigue Severity (PROMIS Fatigue Short Form 7a) at Week 24
Délai: Week 24
|
Fatigue severity was assessed using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a questionnaire. Each item is scored on a 5-point Likert scale (1 to 5), and the total raw score is converted to a T-score. T-scores are standardized such that 50 represents the population mean with a standard deviation of 10. Standardized T-score range is from 29.4 to 83.2, with higher scores indicating more severe fatigue. A reduction in T-score indicates an improvement in fatigue severity. The least squares (LS) mean (95% CI) change from baseline in T-score at Week 24 is presented. |
Week 24
|
|
Proportion of Patients Who Have Haematologic Relapse During the DB Treatment Period
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
The proportion of patients who have a haematologic relapse or withdraw from the study over the DB treatment period is defined as the number of participants who have a first haematologic relapse or withdraw prior to completing in the DB period divided by the number of participants in the the analysis. Haematologic relapse is defined when AEC post baseline is ≥ 1,000 cells/Ul for the first time. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who experienced haematologic relapse is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Proportion of Patients Who Have AEC < 500 Cells/μL for 24 Weeks
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
The proportion of participants who maintained an AEC of < 500 cells/µL throughout the 24-week DB treatment period. The proportion is defined as the number of participants who maintained AEC < 500 cells/µL divided by the total number of participants in the analysis population. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who maintained AEC < 500 cells/µL is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Proportion of Patients Who Require an Increase in Corticosteroid Dose From Baseline at Any Point in the DB Treatment Period
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
The proportion of patients who required an increase in systemic corticosteroids (SCS) from baseline during the 24-week DB treatment period. An increase in SCS includes an increase of at least 1 mg prednisone equivalent for participants receiving oral corticosteroids at baseline, or initiation of a new or additional course of systemic corticosteroids for treatment of HES or a closely related condition. Baseline is defined as the last valid value on or prior to randomisation. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who require an increase in SCS from baseline. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Health-Related Quality of Life (HRQoL) (Short Form-36 Version 2 [SF-36v2])
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
HRQoL was assessed using the 36 Item Short Form Health Survey, version 2 (SF 36v2). Change from baseline in HRQoL was evaluated using the Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) scores at Week 12 and Week 24 during the DB treatment period. PCS and MCS scores are norm-based and standardized to a general population with a mean of 50 and a standard deviation of 10, with higher scores indicating better HRQoL. Scores generally range from 0 to 100. PCS and MCS scores are derived from weighted combinations of domain scores using standard scoring algorithms. An increase in score indicates an improvement. LS mean (95% CI) changes from baseline for PCS and MCS scores are presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Patient Global Impression of Severity (PGI-S)
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
Patient Global Impression of Severity (PGI-S) is a single-item, participant-reported assessment of disease severity during the DB treatment period. PGI-S captures the participant's perception of overall symptom severity at the time of assessment using categorical response options ranging from "No symptoms" to "Very severe". The number and percentage of participants in each response category are presented at each timepoint. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Patient Global Impression of Change (PGI-C)
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
Patient Global Impression of Change (PGI-C) is a single-item, participant-reported assessment that captures the participant's overall evaluation of response to treatment during the DB treatment period.
PGI-C reflects the participant's perception of change in disease status compared with baseline using categorical response options ranging from "Much better" to "Much worse."
The number and percentage of participants in each response category are presented at each time point.
|
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Serum Benralizumab Concentrations
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
Serum concentrations of benralizumab measured over time during the DB period to characterise the pharmacokinetics of benralizumab in participants with HES. Baseline is defined as the last valid value on or prior to the date of randomisation. |
DB period (Baseline to Week 24)
|
|
Anti-Benralizumab Antibodies and Neutralizing Antibodies (nAbs)
Délai: DB period (Baseline to Week 24)
|
Immunogenicity of benralizumab, as assessed by the incidence and prevalence of anti-drug antibodies (ADA), including nAbs, measured from baseline through the 24-week DB treatment period in participants with HES.
|
DB period (Baseline to Week 24)
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- D3254C00001
- 2019-002039-27 (Numéro EudraCT)
- 2023-510455-28-00 (Identificateur de registre: CTIS)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .