Un estudio de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de benralizumab en pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) (NATRON)
Estudio de fase 3 de 24 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y de extensión abierta para evaluar la eficacia y la seguridad de benralizumab en pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado, db, grupo paralelo, controlado con placebo, de 24 semanas de fase III de 24 semanas para comparar la eficacia y la seguridad de Benralizumab 30 mg versus placebo administrado por inyección SC Q4W en pacientes con HES. Este estudio se realizará en aproximadamente 68 sitios en 18 países.
La población de pacientes objetivo es pacientes masculinos y femeninos de 12 años y mayores con HE HES activo sintomático. Los pacientes elegibles deben ser negativos para la translocación del gen FIP1L1-PDGFRA Fusion tirosina quinasa.
Los pacientes potencialmente elegibles ingresarán a un período de detección de 3 días y deberán haber documentado una terapia de HE HE estable durante al menos 4 semanas antes de visitar 1 y AEC ≥ 1000 células/μL en las pruebas de laboratorio local para proceder al segundo día de la detección período. Los pacientes serán evaluados por capacidad de respuesta de corticosteroides (definido como una AEC <1000 células/μl después de 2 días de OC [prednisona/prednisolona] 1 mg/kg/día dado además de la terapia de fondo del paciente para HES) antes de la aleatorización; Se permiten otros OCS en dosis equivalentes. Los pacientes que no responden a los corticosteroides o fallan en cualquier otro criterio de elegibilidad serán fallidos.
Se espera que aproximadamente 120 pacientes se asignen al azar en una proporción de 1: 1 en la visita al azar/Visita de línea de base (visitar 3) para recibir benralizumab o placeboq4w coincidente durante un período de tratamiento con DB de 24 semanas. El reclutamiento puede continuar más allá de 120 pacientes si es necesario para lograr el número objetivo de empeoramiento/bengalas. El reclutamiento de pacientes adolescentes está dirigido a estar ampliamente en línea con las tasas de prevalencia esperadas de adolescentes en la población general. Aproximadamente de 4 a 6 pacientes adolescentes (de 12 a 17 años) están dirigidos a ser aleatorizados. La aleatorización será estratificada. Aproximadamente 40 pacientes participarán en una entrevista no intervencional para recopilar datos sobre la CVRS y la experiencia de los pacientes durante la parte de DB del estudio.
Todos los pacientes permanecerán en dosis (s) estables y régimen de antecedentes de la terapia de HE HES durante el período de detección y durante las 36 semanas de tratamiento (hasta la visita 12/semana 36 cuando se puede ajustar la terapia). Durante este tiempo, los antecedentes de la terapia HE solo pueden modificarse si un paciente tiene un empeoramiento clínico/brote de HE HES o un AE que se cree que se debe a la terapia de fondo.
Astrazeneca, los sitios y los pacientes estarán cegados a los recuentos de eosinófilos, basófilos y monocitos absolutos, recuentos de sangre diferenciales (porcentajes) para todos los WBC (eosinófilos, basófilos, monocitos, neutrófilos y lymfocitos) y conteos de células biopsis (si) Después de la aleatorización/línea de base (visite 3/semana 0), durante todo el período de tratamiento de DB, y durante las primeras 4 semanas del período de tratamiento OLE (hasta la visita 10/semana 28) después de lo cual no cegan a los recuentos de WBC o los recuentos de células de biopsia son requerido. Después de la DBL primaria, AstraZeneca se quedará sin civilmente para los recuentos de células de sangre y biopsia de todos los pacientes obtenidos durante el período de tratamiento con DB.
La dosis final del período de tratamiento DB se administrará en la semana 20, y el período de tratamiento de DB se completará en la semana 24.
Todos los pacientes que completan el período de tratamiento de DB en IP pueden ser elegibles para continuar en un período de tratamiento en Benralizumab (30 mg SC Q4W). El OLE está destinado a permitir el tratamiento con benralizumab abierto durante al menos 1 año para adultos y al menos 2 años para los adolescentes después de completar el período de tratamiento con DB del estudio (por lo tanto, los pacientes matriculados anteriores pueden estar en el OLE por más de 1 año). AstraZeneca puede optar por extender el estudio según el programa de desarrollo general. Además, AstraZeneca se reserva el derecho de terminar el OLE temprano (por ejemplo, si se termina el desarrollo del activo o se obtiene la autorización de marketing).
El DBL primario ocurrirá cuando aproximadamente 38 pacientes hayan tenido su primer evento de empeoramiento/bengala de HES durante el período de tratamiento de DB y todos los pacientes aleatorizados han tenido la oportunidad de ser seguidos durante el período de tratamiento con DB de 24 semanas. La asignación de tratamiento permanecerá cegada hasta el DBL primario. Un paciente debe completar el período de tratamiento DB de 24 semanas en IP para ser elegible para ingresar al período de tratamiento OLE. El DBL final ocurrirá después de que el último paciente complete el OLE. Los datos del período de tratamiento OLE del estudio se presentarán en un apéndice al análisis primario de la RSE y/o un período de tratamiento OLE separado.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Hanover, Alemania, 30625
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Kirchheim, Alemania, 73230
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Mannheim, Alemania, 68167
- Research Site
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Rosario, Argentina, 2000
- Research Site
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Innsbruck, Austria, 6020
- Research Site
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Brussels, Bélgica, 1070
- Research Site
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Edegem, Bélgica, 2650
- Research Site
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Seoul, Corea del Sur, 5505
- Research Site
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København Ø, Dinamarca, 2100
- Research Site
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Santander, España, 39010
- Research Site
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92037
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30324
- Research Site
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Research Site
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48105
- Research Site
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Research Site
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- Research Site
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43212
- Research Site
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Research Site
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Lille, Francia, 59037
- Research Site
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Pessac, Francia, 33604
- Research Site
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Strasbourg, Francia, 67091
- Research Site
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Suresnes, Francia, 92151
- Research Site
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Toulouse, Francia, 31059
- Research Site
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Ahmedabad, India, 380013
- Research Site
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Ajmer, India, 305001
- Research Site
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Delhi, India, 110029
- Research Site
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Haifa, Israel, 34362
- Research Site
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Holon, Israel, 58100
- Research Site
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Jerusalem, Israel, 91120
- Research Site
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Kfar Saba, Israel, 44218
- Research Site
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Petah Tikva, Israel, 49100
- Research Site
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Ramat Gan, Israel, 5265601
- Research Site
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Rehovot, Israel, 76100
- Research Site
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Tel Aviv, Israel, 64239
- Research Site
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Bologna, Italia, 40138
- Research Site
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Chiba, Japón, 260-0852
- Research Site
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Hamamatsu, Japón, 431-3192
- Research Site
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Ichikawa-shi, Japón, 272-8516
- Research Site
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Kawasaki-shi, Japón, 211-8510
- Research Site
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Nishinomiya-shi, Japón, 663-8501
- Research Site
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Osaka, Japón, 530-8480
- Research Site
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Sendai, Japón, 980-8574
- Research Site
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Rotterdam, Países Bajos, 3015 GD
- Research Site
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Chęciny, Polonia, 26-060
- Research Site
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Gdansk, Polonia, 80-214
- Research Site
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Lodz, Polonia, 90-153
- Research Site
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Chengdu, Porcelana, 610041
- Research Site
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Shanghai, Porcelana, 200040
- Research Site
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Tianjin, Porcelana, 300020
- Research Site
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Xiamen, Porcelana, 361015
- Research Site
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Zhengzhou, Porcelana, 450008
- Research Site
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London, Reino Unido, W2 1NY
- Research Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- Entrega del consentimiento informado por escrito firmado y fechado del paciente o del representante legalmente autorizado del paciente, y asentimiento informado del paciente (según las reglamentaciones locales) antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
- Hombres y mujeres mayores de 12 años al momento de firmar el ICF.
- Diagnóstico documentado de HES (antecedentes de eosinofilia persistente >1500 células/μL sin causa secundaria en 2 exámenes [intervalo ≥1 mes; Valent et al 2012] y evidencia de manifestaciones en órganos diana atribuibles a la eosinofilia).
- Pruebas negativas documentadas para la translocación del gen de la tirosina quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRA.
- Dosis y régimen estables del tratamiento con HES durante ≥4 semanas en el momento de la Visita 1
- Signos o síntomas de empeoramiento/rebrote de SHE y/o anomalías de laboratorio indicativas de empeoramiento/rebrote de SHE (que no sea eosinofilia aislada) en la Visita 1.
- AEC ≥1000 células/μL en la Visita 1 (evaluado por el laboratorio local).
- Respuesta a los corticosteroides definida como AEC
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (confirmado por el investigador) desde el momento del registro, durante la duración del estudio y dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de IP y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo con tira reactiva en orina. en la visita 1
Criterio de exclusión
HES potencialmente mortal y/o complicación(es) de HES según lo juzgado por el investigador:
- Intervención médica para eventos potencialmente mortales relacionados con HES dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización O
- Antecedentes de complicaciones trombóticas, accidente cerebrovascular o daño cardíaco significativo relacionado con HES, si los eventos respectivos fueron potencialmente mortales y actualmente representan un riesgo de complicaciones de la enfermedad potencialmente mortales. Los eventos que ocurrieron en el pasado pero que se consideran resueltos o estables, pueden aceptarse si, a juicio del investigador, la participación en el estudio no pondrá en riesgo al paciente.
- Gravedad de la enfermedad que, en opinión del Investigador, hace que el paciente no sea apto para su inclusión en el estudio.
- Presencia de translocación del gen de la tirosina quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRA u otra mutación conocida sensible a imatinib.
- Diagnóstico definitivo de granulomatosis eosinofílica con poliangitis.
- Anomalías conocidas, preexistentes, clínicamente significativas endocrinas, autoinmunes, metabólicas, neurológicas, renales, gastrointestinales, hepáticas, hematológicas, respiratorias o cualquier otra anomalía del sistema que no esté asociada con HES y no se controle con el tratamiento estándar que, en opinión del Investigador, puede poner al paciente en riesgo debido a su participación en el estudio, o puede influir en los resultados del estudio o en la capacidad del paciente para completar la duración total del estudio.
- Hipereosinofilia de significado desconocido.
- Cardiovascular: historial documentado de cualquier daño cardíaco clínicamente significativo, ecocardiografía clínicamente significativa (si está disponible) o hallazgos de ECG dentro de los 12 meses anteriores a la visita 1 o hallazgos de ECG clínicamente significativos en la selección que, en opinión del investigador, pueden poner a los pacientes en riesgo. .
Enfermedad hepática actualmente activa conocida.
- La hepatitis B y C crónica estable (incluidas las pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C) u otra enfermedad hepática crónica estable son aceptables si el paciente cumple con los criterios de elegibilidad. La enfermedad hepática crónica estable generalmente debe definirse por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
- Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 veces el límite superior normal (LSN) durante el período de selección (AST o ALT >5xLSN si HES documentado con manifestaciones hepáticas). El aumento transitorio del nivel de AST/ALT que se resuelve en el momento de la aleatorización es aceptable si, en opinión del investigador, el paciente no tiene una enfermedad hepática activa y cumple con otros criterios de elegibilidad.
Neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasia maligna, excepto:
- Los pacientes que han tenido carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas localizado de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino son elegibles siempre que el paciente esté en remisión y la terapia curativa se haya completado al menos 12 meses antes de la fecha en que se obtuvo el consentimiento informado y el asentimiento. en su caso, se obtuvo.
- Los pacientes que han tenido otras neoplasias malignas son elegibles siempre que el paciente esté en remisión y la terapia curativa se haya completado al menos 5 años antes de la fecha en que se obtuvo el consentimiento informado y el asentimiento cuando corresponda.
- Diagnóstico de mastocitosis sistémica.
- Infecciones activas crónicas o en curso que requieren tratamiento sistémico, así como infecciones virales, bacterianas o fúngicas clínicamente significativas dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo de benralizumab
1 inyección subcutánea de benralizumab
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La solución inyectable de benralizumab en una jeringa precargada con accesorios (APFS) se administrará por vía subcutánea (SC) cada 4 semanas
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Comparador de placebos: Brazo de placebo
1 inyección subcutánea de placebo equivalente de benralizumab
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La solución inyectable de placebo correspondiente en un APFS se administrará SC cada 4 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Time to First HES Worsening/Flare During the DB Treatment Period
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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The time to first HES worsening/flare is calculated as: start date of the first HES worsening - date of randomisation + 1. For participants who do not experience a HES worsening/flare, the time to first HES worsening/flare is right censored at the end of the DB period corresponding to the earliest date (date of the first of Benra open label dose, study day 183, date of last contact, and data cut-off date). The number of participants with events and censored observations is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proportion of Patients Who Experience an HES Worsening/Flare During the DB Treatment Period
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of participants who experience an HES worsening/flare or who withdraw from the study prior to completing the 24-week DB treatment period. The proportion is calculated as the number of participants with an HES worsening/flare or withdrawal divided by the total number of participants in the analysis population. The number and proportion (expressed as percentage) or participants who experienced HES worsening/flare is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Number of HES Worsenings/Flares (Annualised Rate) During the DB Period
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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The annualised rate of HES worsening/flare events was analysed using a negative binomial regression model adjusted for region, with the logarithm of follow-up time included as an offset variable. Annualized flare rates are model estimated marginal rates. A separate HES worsening/flare is considered if the start date of an HES worsening/flare is at least 14 days apart from the stop date of a preceding HES worsening/flare. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Time to First Haematologic Relapse (AEC ≥ 1000 Cells/μL) During the DB Period
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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Time to first haematologic relapse is calculated as start date of the first haematologic relapse - date of randomisation + 1. Haematologic relapse is defined as the first occurrence of an absolute eosinophil count (AEC) ≥ 1000 cells/μL post-baseline. For participants who do not experience haematologic relapse, the time to first haematologic relapse is right censored at the end of the DB period corresponding to the earliest date of (date of the first of Benra open label dose, study day 183, date of last contact, and data cut-off date). The number of participants with events and censored observations is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Fatigue Severity (PROMIS Fatigue Short Form 7a) at Week 24
Periodo de tiempo: Week 24
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Fatigue severity was assessed using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a questionnaire. Each item is scored on a 5-point Likert scale (1 to 5), and the total raw score is converted to a T-score. T-scores are standardized such that 50 represents the population mean with a standard deviation of 10. Standardized T-score range is from 29.4 to 83.2, with higher scores indicating more severe fatigue. A reduction in T-score indicates an improvement in fatigue severity. The least squares (LS) mean (95% CI) change from baseline in T-score at Week 24 is presented. |
Week 24
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Proportion of Patients Who Have Haematologic Relapse During the DB Treatment Period
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of patients who have a haematologic relapse or withdraw from the study over the DB treatment period is defined as the number of participants who have a first haematologic relapse or withdraw prior to completing in the DB period divided by the number of participants in the the analysis. Haematologic relapse is defined when AEC post baseline is ≥ 1,000 cells/Ul for the first time. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who experienced haematologic relapse is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Proportion of Patients Who Have AEC < 500 Cells/μL for 24 Weeks
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of participants who maintained an AEC of < 500 cells/µL throughout the 24-week DB treatment period. The proportion is defined as the number of participants who maintained AEC < 500 cells/µL divided by the total number of participants in the analysis population. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who maintained AEC < 500 cells/µL is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Proportion of Patients Who Require an Increase in Corticosteroid Dose From Baseline at Any Point in the DB Treatment Period
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of patients who required an increase in systemic corticosteroids (SCS) from baseline during the 24-week DB treatment period. An increase in SCS includes an increase of at least 1 mg prednisone equivalent for participants receiving oral corticosteroids at baseline, or initiation of a new or additional course of systemic corticosteroids for treatment of HES or a closely related condition. Baseline is defined as the last valid value on or prior to randomisation. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who require an increase in SCS from baseline. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Health-Related Quality of Life (HRQoL) (Short Form-36 Version 2 [SF-36v2])
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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HRQoL was assessed using the 36 Item Short Form Health Survey, version 2 (SF 36v2). Change from baseline in HRQoL was evaluated using the Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) scores at Week 12 and Week 24 during the DB treatment period. PCS and MCS scores are norm-based and standardized to a general population with a mean of 50 and a standard deviation of 10, with higher scores indicating better HRQoL. Scores generally range from 0 to 100. PCS and MCS scores are derived from weighted combinations of domain scores using standard scoring algorithms. An increase in score indicates an improvement. LS mean (95% CI) changes from baseline for PCS and MCS scores are presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Severity (PGI-S)
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Severity (PGI-S) is a single-item, participant-reported assessment of disease severity during the DB treatment period. PGI-S captures the participant's perception of overall symptom severity at the time of assessment using categorical response options ranging from "No symptoms" to "Very severe". The number and percentage of participants in each response category are presented at each timepoint. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Change (PGI-C)
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Change (PGI-C) is a single-item, participant-reported assessment that captures the participant's overall evaluation of response to treatment during the DB treatment period.
PGI-C reflects the participant's perception of change in disease status compared with baseline using categorical response options ranging from "Much better" to "Much worse."
The number and percentage of participants in each response category are presented at each time point.
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DB period (Baseline to Week 24)
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Serum Benralizumab Concentrations
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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Serum concentrations of benralizumab measured over time during the DB period to characterise the pharmacokinetics of benralizumab in participants with HES. Baseline is defined as the last valid value on or prior to the date of randomisation. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Anti-Benralizumab Antibodies and Neutralizing Antibodies (nAbs)
Periodo de tiempo: DB period (Baseline to Week 24)
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Immunogenicity of benralizumab, as assessed by the incidence and prevalence of anti-drug antibodies (ADA), including nAbs, measured from baseline through the 24-week DB treatment period in participants with HES.
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DB period (Baseline to Week 24)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- D3254C00001
- 2019-002039-27 (Número EudraCT)
- 2023-510455-28-00 (Identificador de registro: CTIS)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .