Um estudo de fase 3 para avaliar a eficácia e a segurança do benralizumabe em pacientes com síndrome hipereosinofílica (HES) (NATRON)
Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, de fase 3 de 24 semanas com uma extensão aberta para avaliar a eficácia e a segurança do benralizumabe em pacientes com síndrome hipereosinofílica (HES)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de Fase III de Grupo Paralelo, Grupo Parallel, DB, DB multicêntrico, DB, de várias semanas, para comparar a eficácia e a segurança do benralizumab 30 mg versus placebo administrado pela injeção de SC q4W em pacientes com HES. Este estudo será realizado em aproximadamente 68 locais em 18 países.
A população alvo de pacientes é de pacientes do sexo masculino e do sexo feminino, com 12 anos de idade e mais com o HES sintomático ativo. Os pacientes elegíveis devem ser negativos para a translocação do gene da tirosina quinase de fusão FIP1L1-PDGFRA.
Os pacientes potencialmente elegíveis entrarão em um período de triagem de três dias e deverão ter uma terapia estável de HES documentada por pelo menos 4 semanas antes da visita 1 e AEC ≥ 1000 células/μl nos testes de laboratório local para prosseguir para o segundo dia da triagem período. Os pacientes serão avaliados quanto à capacidade de resposta do corticosteróide (definida como uma células AEC <1000/μL após 2 dias de OCs [prednisona/prednisolona] 1 mg/kg/dia dado no topo da terapia de fundo do paciente para Hes) antes da randomização; Outros OCSs em doses equivalentes são permitidas. Pacientes que não são responsivos por corticosteróides ou fracassaram outros critérios de elegibilidade serão falhados na tela.
Espera-se que aproximadamente 120 pacientes sejam randomizados na proporção de 1: 1 na visita de randomização/linha de base (visita 3) para receber benralizumab ou placeboq4w correspondente por um período de tratamento de 24 semanas. O recrutamento pode continuar além de 120 pacientes, se necessário, para atingir o número alvo de HES piorando/explosões. O recrutamento de pacientes adolescentes tem como objetivo estar amplamente alinhado com as taxas esperadas de prevalência de adolescentes na população geral. Aproximadamente 4 a 6 pacientes adolescentes (de 12 a 17 anos) são direcionados a serem randomizados. A randomização será estratificada. Aproximadamente 40 pacientes participarão de uma entrevista não intervencional para coletar dados sobre QVRS e a experiência dos pacientes durante a parte do banco de dados do estudo.
Todos os pacientes permanecerão em dose (s) estável (s) e regime de terapia de HES de fundo durante o período de triagem e durante 36 semanas de tratamento (até a visita 12/semana 36, quando a terapia puder ser ajustada). Durante esse período, a terapia de HES em segundo plano só pode ser modificada se um paciente tiver um agravamento/flare clínico de HES ou um AE que se pensa em terapia de fundo.
AstraZeneca, sites, and patients will be blinded to the absolute eosinophil, basophil, and monocyte counts, differential blood counts (percentages) for all WBCs (eosinophils, basophils, monocytes, neutrophils, and lymphocytes), and biopsy cell counts (if applicable) Após a randomização/linha de base (visita 3/semana 0), durante todo o período de tratamento de banco de dados e nas primeiras 4 semanas do período de tratamento OLE (até a visita 10/semana 28), após o que nenhum cego para a contagem de WBC ou a contagem de células de biópsia é obrigatório. Após o DBL primário, a AstraZeneca ficará sem verbas para a contagem de células sanguíneas e biópsia de todos os pacientes obtida durante o período de tratamento de DB.
A dose final do período de tratamento de banco de dados será dada na semana 20 e o período de tratamento do banco de dados será concluído na semana 24.
Todos os pacientes que concluem o período de tratamento de DB em PI podem ser elegíveis para continuar em um período de tratamento OLE no benralizumab (30 mg SC Q4W). O OLE visa permitir o tratamento com benralizumab aberto por pelo menos 1 ano para adultos e pelo menos 2 anos para adolescentes após a conclusão do período de tratamento de db do estudo (os pacientes inscritos anteriores podem, portanto, estar no OLE por mais de 1 ano). A AstraZeneca pode optar por estender o estudo, dependendo do programa geral de desenvolvimento. Além disso, a AstraZeneca se reserva o direito de encerrar o OLE Early (por exemplo, se o desenvolvimento do ativo for encerrado ou a autorização de marketing for obtida).
O DBL primário ocorrerá quando aproximadamente 38 pacientes tiveram seu primeiro evento de piora/flare durante o período de tratamento de banco de dados e todos os pacientes randomizados tiveram a oportunidade de serem acompanhados para o período de tratamento de 24 semanas. A alocação de tratamento permanecerá cega até o DBL primário. Um paciente deve concluir o período de tratamento de 24 semanas para o IP para ser elegível para entrar no período de tratamento OLE. O DBL final ocorrerá após o último paciente completar o OLE. Os dados do período de tratamento OLE do estudo serão apresentados em um adendo à análise primária de análise RSE e/ou a um período de tratamento OLE separado RSE.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Hanover, Alemanha, 30625
- Research Site
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Kirchheim, Alemanha, 73230
- Research Site
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Mannheim, Alemanha, 68167
- Research Site
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Rosario, Argentina, 2000
- Research Site
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Brussels, Bélgica, 1070
- Research Site
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Edegem, Bélgica, 2650
- Research Site
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Chengdu, China, 610041
- Research Site
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Shanghai, China, 200040
- Research Site
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Tianjin, China, 300020
- Research Site
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Xiamen, China, 361015
- Research Site
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Zhengzhou, China, 450008
- Research Site
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Seoul, Coréia do Sul, 5505
- Research Site
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København Ø, Dinamarca, 2100
- Research Site
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Santander, Espanha, 39010
- Research Site
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92037
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30324
- Research Site
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Research Site
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48105
- Research Site
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Research Site
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- Research Site
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43212
- Research Site
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Research Site
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Lille, França, 59037
- Research Site
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Pessac, França, 33604
- Research Site
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Strasbourg, França, 67091
- Research Site
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Suresnes, França, 92151
- Research Site
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Toulouse, França, 31059
- Research Site
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Rotterdam, Holanda, 3015 GD
- Research Site
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Haifa, Israel, 34362
- Research Site
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Holon, Israel, 58100
- Research Site
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Jerusalem, Israel, 91120
- Research Site
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Kfar Saba, Israel, 44218
- Research Site
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Petah Tikva, Israel, 49100
- Research Site
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Ramat Gan, Israel, 5265601
- Research Site
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Rehovot, Israel, 76100
- Research Site
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Tel Aviv, Israel, 64239
- Research Site
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Bologna, Itália, 40138
- Research Site
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Chiba, Japão, 260-0852
- Research Site
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Hamamatsu, Japão, 431-3192
- Research Site
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Ichikawa-shi, Japão, 272-8516
- Research Site
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Kawasaki-shi, Japão, 211-8510
- Research Site
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Nishinomiya-shi, Japão, 663-8501
- Research Site
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Osaka, Japão, 530-8480
- Research Site
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Sendai, Japão, 980-8574
- Research Site
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Chęciny, Polônia, 26-060
- Research Site
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Gdansk, Polônia, 80-214
- Research Site
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Lodz, Polônia, 90-153
- Research Site
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London, Reino Unido, W2 1NY
- Research Site
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Innsbruck, Áustria, 6020
- Research Site
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Ahmedabad, Índia, 380013
- Research Site
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Ajmer, Índia, 305001
- Research Site
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Delhi, Índia, 110029
- Research Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
- Fornecimento do consentimento informado assinado e datado do paciente ou do representante legalmente autorizado do paciente e consentimento informado do paciente (de acordo com os regulamentos locais) antes de quaisquer procedimentos obrigatórios específicos do estudo, amostragem e análises.
- Homens e mulheres com 12 anos de idade ou mais no momento da assinatura do TCLE.
- Diagnóstico documentado de HES (histórico de eosinofilia persistente >1500 células/μL sem causa secundária em 2 exames [intervalo ≥1 mês; Valent et al 2012] e evidência de manifestações de órgãos-alvo atribuíveis à eosinofilia).
- Teste negativo documentado para a translocação do gene da tirosina quinase de fusão FIP1L1-PDGFRA.
- Dose(s) de tratamento com HES estável e regime por ≥4 semanas no momento da Visita 1
- Sinais ou sintomas de piora/crise de HES e/ou anormalidades laboratoriais indicativas de piora/aumento de HES (exceto eosinofilia isolada) na Visita 1.
- AEC ≥1000 células/μL na Visita 1 (avaliado pelo laboratório local).
- Resposta aos corticosteróides definida como um AEC
- As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade (confirmado pelo investigador) desde a inscrição, durante toda a duração do estudo e dentro de 12 semanas após a última dose de IP e ter um resultado negativo no teste de gravidez com vareta reagente na visita 1
Critério de exclusão
HES com risco de vida e/ou complicação(ões) de HES, conforme julgado pelo investigador:
- Intervenção médica para evento(s) com risco de vida relacionado ao HES dentro de 12 semanas antes da randomização OU
- Histórico de complicações trombóticas, acidente vascular cerebral ou danos cardíacos significativos relacionados ao HES, se os respectivos eventos foram fatais e atualmente representam um risco de complicações da doença com risco de vida. Eventos ocorridos no passado, mas considerados resolvidos ou estáveis, podem ser aceitos se, a critério do investigador, a participação no estudo não colocar o paciente em risco
- Gravidade da doença que, na opinião do Investigador, torna o paciente inadequado para inclusão no estudo.
- Presença de translocação do gene da tirosina quinase de fusão FIP1L1-PDGFRA ou outra mutação conhecida sensível ao imatinibe.
- Diagnóstico definitivo de granulomatose eosinofílica com poliangeíte.
- Conhecidas, pré-existentes, clinicamente significativas, endócrinas, autoimunes, metabólicas, neurológicas, renais, gastrointestinais, hepáticas, hematológicas, respiratórias ou quaisquer outras anormalidades do sistema que não estejam associadas à SHE e não sejam controladas com o tratamento padrão que, na opinião do Investigador, pode colocar o paciente em risco por causa de sua participação no estudo, ou pode influenciar os resultados do estudo ou a capacidade do paciente de concluir toda a duração do estudo.
- Hipereosinofilia de significado desconhecido.
- Cardiovascular: história documentada de qualquer dano cardíaco clinicamente significativo, ecocardiografia clinicamente significativa (se disponível) ou achados de ECG dentro de 12 meses antes da visita 1 ou achados de ECG clinicamente significativos na triagem que, na opinião do investigador, podem colocar os pacientes em risco .
Doença hepática atualmente ativa conhecida.
- Hepatite crônica estável B e C (incluindo teste positivo para antígeno de superfície de hepatite B ou anticorpo de hepatite C) ou outra doença hepática crônica estável são aceitáveis se o paciente atender aos critérios de elegibilidade. A doença hepática crônica estável geralmente deve ser definida pela ausência de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose.
- Nível de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥3× o limite superior do normal (LSN) durante o período de triagem (AST ou ALT >5×LSN se HES documentado com manifestações hepáticas). O aumento transitório do nível de AST/ALT que desaparece no momento da randomização é aceitável se, na opinião do investigador, o paciente não tiver uma doença hepática ativa e atender a outros critérios de elegibilidade.
Malignidade atual ou história de malignidade, exceto:
- Pacientes que tiveram carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular localizado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero são elegíveis, desde que o paciente esteja em remissão e a terapia curativa tenha sido concluída pelo menos 12 meses antes da data de consentimento informado e consentimento quando aplicável, foi obtido.
- Os pacientes que tiveram outras doenças malignas são elegíveis, desde que o paciente esteja em remissão e a terapia curativa tenha sido concluída pelo menos 5 anos antes da data de consentimento informado e consentimento quando aplicável, foi obtido.
- Diagnóstico de mastocitose sistêmica.
- Infecções ativas crônicas ou contínuas que requerem tratamento sistêmico, bem como infecções virais, bacterianas ou fúngicas clinicamente significativas dentro de 4 semanas antes da Visita 1.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de benralizumabe
1x injeção SC de Benralizumabe
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A solução injetável de benralizumabe em uma seringa pré-cheia com acessórios (APFS) será administrada por via subcutânea (SC) a cada 4 semanas
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Comparador de Placebo: Braço placebo
1x injeção SC de placebo correspondente de Benralizumabe
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A solução de placebo correspondente para injeção em um APFS será administrada SC a cada 4 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Time to First HES Worsening/Flare During the DB Treatment Period
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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The time to first HES worsening/flare is calculated as: start date of the first HES worsening - date of randomisation + 1. For participants who do not experience a HES worsening/flare, the time to first HES worsening/flare is right censored at the end of the DB period corresponding to the earliest date (date of the first of Benra open label dose, study day 183, date of last contact, and data cut-off date). The number of participants with events and censored observations is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proportion of Patients Who Experience an HES Worsening/Flare During the DB Treatment Period
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of participants who experience an HES worsening/flare or who withdraw from the study prior to completing the 24-week DB treatment period. The proportion is calculated as the number of participants with an HES worsening/flare or withdrawal divided by the total number of participants in the analysis population. The number and proportion (expressed as percentage) or participants who experienced HES worsening/flare is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Number of HES Worsenings/Flares (Annualised Rate) During the DB Period
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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The annualised rate of HES worsening/flare events was analysed using a negative binomial regression model adjusted for region, with the logarithm of follow-up time included as an offset variable. Annualized flare rates are model estimated marginal rates. A separate HES worsening/flare is considered if the start date of an HES worsening/flare is at least 14 days apart from the stop date of a preceding HES worsening/flare. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Time to First Haematologic Relapse (AEC ≥ 1000 Cells/μL) During the DB Period
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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Time to first haematologic relapse is calculated as start date of the first haematologic relapse - date of randomisation + 1. Haematologic relapse is defined as the first occurrence of an absolute eosinophil count (AEC) ≥ 1000 cells/μL post-baseline. For participants who do not experience haematologic relapse, the time to first haematologic relapse is right censored at the end of the DB period corresponding to the earliest date of (date of the first of Benra open label dose, study day 183, date of last contact, and data cut-off date). The number of participants with events and censored observations is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Fatigue Severity (PROMIS Fatigue Short Form 7a) at Week 24
Prazo: Week 24
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Fatigue severity was assessed using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a questionnaire. Each item is scored on a 5-point Likert scale (1 to 5), and the total raw score is converted to a T-score. T-scores are standardized such that 50 represents the population mean with a standard deviation of 10. Standardized T-score range is from 29.4 to 83.2, with higher scores indicating more severe fatigue. A reduction in T-score indicates an improvement in fatigue severity. The least squares (LS) mean (95% CI) change from baseline in T-score at Week 24 is presented. |
Week 24
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Proportion of Patients Who Have Haematologic Relapse During the DB Treatment Period
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of patients who have a haematologic relapse or withdraw from the study over the DB treatment period is defined as the number of participants who have a first haematologic relapse or withdraw prior to completing in the DB period divided by the number of participants in the the analysis. Haematologic relapse is defined when AEC post baseline is ≥ 1,000 cells/Ul for the first time. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who experienced haematologic relapse is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Proportion of Patients Who Have AEC < 500 Cells/μL for 24 Weeks
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of participants who maintained an AEC of < 500 cells/µL throughout the 24-week DB treatment period. The proportion is defined as the number of participants who maintained AEC < 500 cells/µL divided by the total number of participants in the analysis population. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who maintained AEC < 500 cells/µL is presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Proportion of Patients Who Require an Increase in Corticosteroid Dose From Baseline at Any Point in the DB Treatment Period
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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The proportion of patients who required an increase in systemic corticosteroids (SCS) from baseline during the 24-week DB treatment period. An increase in SCS includes an increase of at least 1 mg prednisone equivalent for participants receiving oral corticosteroids at baseline, or initiation of a new or additional course of systemic corticosteroids for treatment of HES or a closely related condition. Baseline is defined as the last valid value on or prior to randomisation. The number and proportion (expressed as percentage) of participants who require an increase in SCS from baseline. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Health-Related Quality of Life (HRQoL) (Short Form-36 Version 2 [SF-36v2])
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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HRQoL was assessed using the 36 Item Short Form Health Survey, version 2 (SF 36v2). Change from baseline in HRQoL was evaluated using the Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) scores at Week 12 and Week 24 during the DB treatment period. PCS and MCS scores are norm-based and standardized to a general population with a mean of 50 and a standard deviation of 10, with higher scores indicating better HRQoL. Scores generally range from 0 to 100. PCS and MCS scores are derived from weighted combinations of domain scores using standard scoring algorithms. An increase in score indicates an improvement. LS mean (95% CI) changes from baseline for PCS and MCS scores are presented. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Severity (PGI-S)
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Severity (PGI-S) is a single-item, participant-reported assessment of disease severity during the DB treatment period. PGI-S captures the participant's perception of overall symptom severity at the time of assessment using categorical response options ranging from "No symptoms" to "Very severe". The number and percentage of participants in each response category are presented at each timepoint. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Change (PGI-C)
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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Patient Global Impression of Change (PGI-C) is a single-item, participant-reported assessment that captures the participant's overall evaluation of response to treatment during the DB treatment period.
PGI-C reflects the participant's perception of change in disease status compared with baseline using categorical response options ranging from "Much better" to "Much worse."
The number and percentage of participants in each response category are presented at each time point.
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DB period (Baseline to Week 24)
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Serum Benralizumab Concentrations
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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Serum concentrations of benralizumab measured over time during the DB period to characterise the pharmacokinetics of benralizumab in participants with HES. Baseline is defined as the last valid value on or prior to the date of randomisation. |
DB period (Baseline to Week 24)
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Anti-Benralizumab Antibodies and Neutralizing Antibodies (nAbs)
Prazo: DB period (Baseline to Week 24)
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Immunogenicity of benralizumab, as assessed by the incidence and prevalence of anti-drug antibodies (ADA), including nAbs, measured from baseline through the 24-week DB treatment period in participants with HES.
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DB period (Baseline to Week 24)
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
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Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- D3254C00001
- 2019-002039-27 (Número EudraCT)
- 2023-510455-28-00 (Identificador de registro: CTIS)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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