Cellules T de récepteur d'antigène chimérique (CAR) avec un domaine de ciblage tumoral de la chlorotoxine pour le traitement du glioblastome MMP2 + récurrent ou progressif
Une étude de phase 1 pour évaluer les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) avec un domaine de ciblage tumoral de la chlorotoxine pour les patients atteints de glioblastome MMP2 + récurrent ou progressif
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Évaluer la faisabilité et l'innocuité de la double administration de lymphocytes CAR T exprimant la chlorotoxine (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t NCI SY (cellules chlorotoxine [CLTX]-CAR T) pour les participants atteints de glioblastome MMP2+ récurrent ou progressif.
II. Déterminer le schéma posologique maximal toléré (MTD) et un plan de dosage recommandé de phase 2 (RP2D) pour la double administration de lymphocytes T CLTX-CAR pour les participants atteints de glioblastome MMP2+ récurrent ou progressif.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Décrire la persistance, l'expansion et le phénotype des cellules T endogènes et CLTX-CAR CAR dans le liquide du kyste tumoral (TCF), le sang périphérique (PB) et le liquide céphalo-rachidien (CSF).
II. Décrire les niveaux de cytokines dans PB, TCF et CSF au cours de la période d'étude.
III. Chez les participants à la recherche qui reçoivent le programme complet de 3 cycles de cellules T CLTX-CAR :
IIIa. Estimer le taux de survie sans progression (PFS) à six mois. IIIb. Estimez le taux de survie globale (SG) à neuf mois. IIIc. Estimer les taux de réponse aux maladies. IIId. Estimer la médiane de survie globale (SG).
IV. Chez les participants à l'étude qui subissent une biopsie/résection ou une autopsie supplémentaire :
IVa. Évaluer la persistance des cellules CAR T dans le tissu tumoral et l'emplacement des cellules CAR T par rapport au site d'injection.
IVb. Évaluer les niveaux d'expression d'antigènes ciblés par CLTX sur le tissu tumoral avant et après la thérapie cellulaire CAR T.
V. Utiliser la modélisation mathématique de la croissance tumorale pour évaluer le bénéfice du traitement.
APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes.
Les patients reçoivent des lymphocytes T CAR T exprimant la chlorotoxine (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t via une double administration commençant le jour 0 pendant 3 cycles hebdomadaires sur 28 jours. Chaque cycle de traitement commence par une ou deux perfusions de cellules CAR T (une à chaque site de cathéter) et dure 1 semaine. À partir d'une semaine après le cycle 3, les patients peuvent poursuivre le traitement CAR T par l'investigateur principal et à la discrétion du patient. Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, 3, 6, 9 et 12 mois, puis une fois par an jusqu'à 15 ans.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
California
-
Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles. Remarque : Pour les participants à la recherche qui ne parlent pas anglais, un formulaire de consentement abrégé peut être utilisé avec un interprète/traducteur certifié COH pour procéder au dépistage et à la leucaphérèse, pendant que la demande de consentement principal traduit est traitée. Cependant, le participant à la recherche n'est autorisé à procéder à la chirurgie / au placement de rickham et à la perfusion de cellules CAR T qu'après la signature du formulaire de consentement principal traduit.
- Accord pour permettre l'utilisation de tissus d'archives provenant de biopsies tumorales diagnostiques. En cas d'indisponibilité, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation du chercheur principal (PI) de l'étude
- Statut de performance de Karnofsky (KPS) >= 60%
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
- Espérance de vie >= 4 semaines
- Le participant a un diagnostic antérieur confirmé histologiquement d'un glioblastome de grade IV, ou a un diagnostic antérieur confirmé histologiquement d'une tumeur cérébrale maligne de grade II ou III et présente maintenant une progression radiographique compatible avec un glioblastome de grade IV
- Maladie récidivante : preuves radiographiques de récidive/progression d'une maladie mesurable après un traitement standard et >= 12 semaines après la fin de la radiothérapie de première ligne
- La pathologie clinique de City of Hope (COH) confirme l'expression tumorale de la métalloprotéinase matricielle (MMP)2+ par immunohistochimie (>= 20 % de MMP2 modérée/élevée [2+/3+])
- Aucune contre-indication connue à la leucaphérèse, aux stéroïdes ou au tocilizumab
- Globule blanc (GB) > 2 000/dl (ou nombre absolu de neutrophiles [ANC] > 1 000/mm^3) (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Plaquettes >= 75 000/mm^3 (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Hémoglobine >= 8 g/dl (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse sauf indication contraire)
- Bilirubine totale = < 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Créatinine sérique = < 1,6 mg/dL (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Saturation en oxygène (O2) > 95 % à l'air ambiant (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
- Séronégatif pour le combo antigène (Ag)/anticorps (Ac) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire)
Femmes en âge de procréer (WOCBP): test de grossesse urinaire ou sérique négatif (à effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse sauf indication contraire)
- Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
Accord des femmes et des hommes en âge de procréer* à utiliser une méthode efficace de contraception ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose de cellules CAR T
- Potentiel de procréation défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas eu de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)
Critère d'exclusion:
- Traitements antérieurs et concomitants
- En raison de la fréquence plus élevée des complications liées aux plaies, les participants qui sont dans les 3 mois suivant le traitement antérieur par bevacizumab au moment de l'inscription sont exclus.
- Le participant n'a pas encore récupéré des toxicités d'un traitement antérieur
- Autres maladies ou affections
- Activité épileptique incontrôlée et/ou encéphalopathie progressive cliniquement évidente
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude
- Diarrhée active
- Maladie non contrôlée cliniquement significative
- Infection active nécessitant des antibiotiques
- Antécédents connus de virus de l'immunodéficience (VIH) ou d'infection par l'hépatite B ou l'hépatite C
- Autre malignité active
- Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
- Non-conformité
- Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Traitement (thérapie cellulaire CAR T) I
Les participants au bras 1 subiront une résection/biopsie de leur tumeur et le placement d'un cathéter Rickham sur le site de la résection/biopsie.
Les patients reçoivent des lymphocytes T CAR T exprimant la chlorotoxine (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t via une administration unique commençant le jour 0 pendant 3 cycles hebdomadaires sur 28 jours.
Chaque cycle de traitement commence par une perfusion intra-crânienne intratumorale ou intracavitaire [ICT] de cellules CAR T et dure 1 semaine.
À partir d'une semaine après le cycle 3, les patients peuvent poursuivre le traitement par les cellules CAR T à la discrétion de l'investigateur principal et du patient.
Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
|
Donné via la livraison TIC
Autres noms:
|
|
Expérimental: Traitement (thérapie cellulaire CAR T) II
Les participants au bras 2 subiront une résection/biopsie de leur tumeur et le placement d'un cathéter de Rickham sur le site de la résection/biopsie et du ventricule latéral.
Les patients reçoivent des lymphocytes T CAR T exprimant la chlorotoxine (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t via une double administration commençant le jour 0 pendant 3 cycles hebdomadaires sur 28 jours.
Chaque cycle de traitement commence par deux perfusions de cellules CAR T (intracrâniennes intratumorales ou intracavitaires [ICT]) et également dans le ventricule latéral (intracrâniennes intraventriculaires [ICV]) et dure 1 semaine.
À partir d'une semaine après le cycle 3, les patients peuvent poursuivre le traitement CAR T par l'investigateur principal et à la discrétion du patient.
Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
|
Donné via la double distribution ICT/ICV
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: 28 jours
|
Seront évalués par les Critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE version 5.0).
Le taux et les limites de confiance binomiales de Clopper et Pearson à 90 % associées (intervalle de confiance à 90 %) seront estimés pour les participants subissant des DLT au schéma posologique recommandé pour la phase 2.
Des tableaux seront créés pour résumer toutes les toxicités et effets secondaires par dose, temps après traitement, organe, gravité et bras.
2. Syndrome de libération de cytokines (SRC) 3.
Toutes les autres toxicités.
|
28 jours
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Cellule T du récepteur d'antigène chimérique (CAR)
Délai: 15 ans
|
Évaluera ses niveaux et son phénotype détectés dans le liquide du kyste tumoral (TCF), le sang périphérique (PB) et le liquide céphalo-rachidien (CSF) (nombre absolu par ul par cytométrie en flux).
Des méthodes statistiques et graphiques seront utilisées.
|
15 ans
|
|
Cellule T endogène
Délai: 15 ans
|
Évaluera son niveau et son phénotype détecté dans le TCF, le PB et le LCR (nombre absolu par ul par cytométrie en flux).
Des méthodes statistiques et graphiques seront utilisées.
|
15 ans
|
|
Niveaux de cytokines dans le TCF, le PB et le CSF
Délai: 15 ans
|
15 ans
|
|
|
Temps de survie sans progression
Délai: A 6 mois
|
A 6 mois
|
|
|
Réponse à la maladie
Délai: A 6 mois
|
Seront évalués selon les critères modifiés d'évaluation de la réponse dans les critères de neuro-oncologie (RANO) avec le besoin de bevacizumab comme indicateur supplémentaire de progression.
|
A 6 mois
|
|
Survie globale (SG)
Délai: A 9 mois
|
Les méthodes de Kaplan Meier seront utilisées pour estimer la SG médiane et représenter graphiquement les résultats.
|
A 9 mois
|
|
Cellules CAR T détectées dans le tissu tumoral
Délai: 15 ans
|
Seront évalués par immunohistochimie.
|
15 ans
|
|
Niveaux d'expression d'antigènes ciblés sur la chlorotoxine dans le tissu tumoral
Délai: 15 ans
|
Évaluera le score de pathologie H.
|
15 ans
|
|
Modélisation biomathématique de la croissance tumorale
Délai: 15 ans
|
Évaluera les paramètres de perfusion et de croissance sur la base d'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale en série.
|
15 ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Behnam Badie, City of Hope Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 19309 (Autre identifiant: City of Hope Medical Center)
- NCI-2019-08393 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .