Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et pharmacodynamique du Fx-5A chez des volontaires sains

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont l'une des principales causes de décès dans le monde et des taux élevés de cholestérol et de triglycérides sur les lipoprotéines plasmatiques sont les principaux facteurs de risque contributifs. Les agents thérapeutiques qui augmentent les lipoprotéines de haute densité (HDL) peuvent être des ajouts utiles à nos approches thérapeutiques actuelles pour prévenir les maladies coronariennes (CHD), car bien que les médicaments existants réduisent les lipoprotéines de basse densité (LDL), ils ne préviennent pas complètement les coronaropathies. Une nouvelle stratégie potentielle de traitement de la maladie coronarienne a récemment été décrite, appelée thérapie HDL aiguë, qui implique des perfusions intraveineuses hebdomadaires de HDL ou de composants HDL (c.-à-d. ApoA-I), ou des mimétiques HDL chez des patients souffrant du syndrome coronarien aigu. Lors d'essais cliniques à un stade précoce, une cure de 5 semaines de cette thérapie s'est avérée efficace pour réduire rapidement les plaques d'athérosclérose, tel qu'évalué par échographie intravasculaire. L'objectif de la thérapie HDL aiguë est de stabiliser rapidement les patients présentant un risque important de développer un infarctus du myocarde, tout en les démarrant simultanément sur des médicaments hypolipidémiants conventionnels et d'autres agents déjà connus pour réduire le risque d'infarctus du myocarde.

Ce projet de recherche clinique est conçu pour étudier l'innocuité et les propriétés pharmacologiques d'un court peptide synthétique mimétique de l'apolipoprotéine A-I (apoA-I), appelé peptide 5A (ou peptide 5A). Ce peptide 5A peut potentiellement être utilisé à la place de l'apoA-I recombinante dans la thérapie HDL aiguë et présente plusieurs avantages potentiels par rapport à l'utilisation de l'apoA-I recombinante. Lorsque le peptide 5A est combiné avec la sphingomyéline, le complexe est appelé complexe peptide-lipide Fx-5A. Le Fx-5A a été spécifiquement conçu pour éliminer l'excès de cholestérol cellulaire via le transporteur ABCA1, considéré comme l'une des principales fonctions anti-athérogéniques du HDL. De plus, il a été démontré que le complexe peptide-lipide mobilise le cholestérol des macrophages dans des modèles animaux. Le Fx-5A diminue considérablement le développement de la plaque d'athérosclérose dans les modèles précliniques, comme chez les souris déficientes en apoE, tout en diminuant également le recrutement de macrophages et la formation de cellules spumeuses dans le modèle de collier de lapin. Par ailleurs, des modèles animaux ont montré que le Fx-5A peut également minimiser l'inflammation associée à des maladies telles que l'asthme, la colite et les maladies rénales chroniques.

Le projet de recherche actuel est conçu comme une étude ouverte de phase 1A à dose croissante pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une seule perfusion intraveineuse du complexe peptide-lipide Fx-5A à 4 doses différentes chez des patients sains. sujets. Chacune des 4 cohortes de dosage (2,5, 5,0, 10,0 et 20,0 mg/kg) recrutera 4 sujets.

Pour chaque cohorte de dosage, il y a trois phases distinctes de cette étude : dépistage, intervention et suivi.