Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de Fx-5A en voluntarios sanos

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y los niveles elevados de colesterol y triglicéridos en las lipoproteínas plasmáticas son los principales factores de riesgo que contribuyen. Los agentes terapéuticos que aumentan las lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden ser adiciones útiles a nuestros enfoques de tratamiento actuales para prevenir la cardiopatía coronaria (CHD), porque si bien los medicamentos existentes reducen las lipoproteínas de baja densidad (LDL), no previenen por completo la CHD. Recientemente se ha descrito una posible nueva estrategia de tratamiento de la CHD llamada Terapia aguda de HDL, que implica infusiones intravenosas semanales de HDL o componentes de HDL (es decir, ApoA-I), o miméticos de HDL en pacientes que padecen síndrome coronario agudo. En ensayos clínicos en etapas iniciales, se ha demostrado que un curso de 5 semanas de esta terapia reduce rápidamente las placas ateroscleróticas, según lo evaluado por ultrasonido intravascular. El objetivo de la terapia HDL aguda es estabilizar rápidamente a los pacientes con un riesgo significativo de desarrollar infarto de miocardio, al mismo tiempo que se les administran fármacos hipolipemiantes convencionales y otros agentes que ya se sabe que reducen el riesgo de infarto de miocardio.

Este proyecto de investigación clínica está diseñado para investigar la seguridad y las propiedades farmacológicas de un péptido sintético corto que imita a la apolipoproteína A-I (apoA-I), denominado péptido 5A (o péptido 5A). Este péptido 5A se puede usar potencialmente en lugar de la apoA-I recombinante en la terapia de HDL aguda y tiene varias ventajas potenciales sobre el uso de la apoA-I recombinante. Cuando el péptido 5A se combina con esfingomielina, el complejo se denomina complejo péptido-lípido Fx-5A. Fx-5A fue diseñado específicamente para eliminar el exceso de colesterol celular a través del transportador ABCA1, que se cree que es una de las principales funciones antiaterogénicas de HDL. Además, se ha demostrado que el complejo péptido-lípido moviliza el colesterol de los macrófagos en modelos animales. Fx-5A reduce notablemente el desarrollo de la placa aterosclerótica en modelos preclínicos, como en ratones con deficiencia de apoE, al mismo tiempo que reduce el reclutamiento de macrófagos y la formación de células espumosas en el modelo de collar de conejo. Por separado, los modelos animales han demostrado que Fx-5A también puede minimizar la inflamación asociada con enfermedades como el asma, la colitis y la enfermedad renal crónica.

El proyecto de investigación actual está diseñado como un estudio de Fase 1A, abierto, de aumento de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de una única infusión intravenosa del complejo de péptidos y lípidos Fx-5A en 4 dosis diferentes en personas sanas. asignaturas. Cada una de las 4 cohortes de dosificación (2,5, 5,0, 10,0 y 20,0 mg/kg) inscribirá a 4 sujetos.

Para cada cohorte de dosificación, hay tres fases distintas de este estudio: detección, intervención y seguimiento.