Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van Fx-5A bij gezonde vrijwilligers

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken en verhoogde niveaus van cholesterol en triglyceriden op plasmalipoproteïnen zijn belangrijke risicofactoren. Therapeutische middelen die High Density Lipoproteins (HDL) verhogen, kunnen nuttige toevoegingen zijn aan onze huidige behandelingsbenaderingen voor het voorkomen van coronaire hartziekte (CHD), omdat bestaande medicijnen Low Density Lipoproteins (LDL) weliswaar verlagen, maar CHZ niet volledig voorkomen. Onlangs is een mogelijke nieuwe behandelingsstrategie voor hart- en vaatziekten beschreven, genaamd Acute HDL-therapie, waarbij wekelijkse intraveneuze infusies van HDL of HDL-componenten (d.w.z. ApoA-I), of HDL-mimetica bij patiënten die lijden aan het acuut coronair syndroom. In klinische onderzoeken in een vroeg stadium is aangetoond dat een kuur van 5 weken met deze therapie atherosclerotische plaques snel vermindert, zoals beoordeeld door middel van intravasculaire echografie. Het doel van acute HDL-therapie is om patiënten met een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van een hartinfarct snel te stabiliseren, terwijl ze tegelijkertijd worden gestart met conventionele lipidenverlagende medicijnen en andere middelen waarvan al bekend is dat ze het risico op een hartinfarct verminderen.

Dit klinische onderzoeksproject is ontworpen om de veiligheid en farmacologische eigenschappen te onderzoeken van een korte synthetische peptide-imitatie van Apolipoproteïne A-I (apoA-I), waarnaar wordt verwezen als het 5A-peptide (of peptide 5A). Dit 5A-peptide kan mogelijk worden gebruikt in plaats van recombinant apoA-I bij acute HDL-therapie en heeft verschillende potentiële voordelen ten opzichte van het gebruik van recombinant apoA-I. Wanneer het 5A-peptide wordt gecombineerd met sfingomyeline, wordt het complex het Fx-5A-peptide-lipidecomplex genoemd. Fx-5A is speciaal ontworpen om overtollig cellulair cholesterol te verwijderen via de ABCA1-transporter, waarvan wordt aangenomen dat het een van de belangrijkste anti-atherogene functies van HDL is. Bovendien is aangetoond dat het peptide-lipidencomplex macrofaagcholesterol mobiliseert in diermodellen. Fx-5A vermindert aanmerkelijk de ontwikkeling van atherosclerotische plaque in preklinische modellen, zoals bij apoE-deficiënte muizen, terwijl het ook de rekrutering van macrofagen en de vorming van schuimcellen in het konijnenhalsbandmodel vermindert. Afzonderlijk hebben diermodellen aangetoond dat Fx-5A ook ontstekingen kan verminderen die gepaard gaan met ziekten zoals astma, colitis en chronische nierziekte.

Het huidige onderzoeksproject is opgezet als een fase 1A, open-label, dosis-escalatiestudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek te evalueren van een enkele intraveneuze infusie van het Fx-5A peptide-lipidencomplex in 4 verschillende doses bij gezonde onderwerpen. Elk van de 4 doseringscohorten (2,5, 5,0, 10,0 en 20,0 mg/kg) zal 4 proefpersonen inschrijven.

Voor elk doseringscohort zijn er drie verschillende fasen van deze studie: screening, interventie en follow-up.