Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di Fx-5A in volontari sani

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono una delle principali cause di morte in tutto il mondo e livelli elevati di colesterolo e trigliceridi sulle lipoproteine ​​plasmatiche sono i principali fattori di rischio che contribuiscono. Gli agenti terapeutici che aumentano le lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) possono essere utili aggiunte ai nostri attuali approcci terapeutici per prevenire la malattia coronarica (CHD), perché mentre i farmaci esistenti riducono le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), non prevengono completamente la CHD. Recentemente è stata descritta una potenziale nuova strategia di trattamento della malattia coronarica chiamata terapia HDL acuta, che prevede infusioni endovenose settimanali di HDL o componenti HDL (ad es. ApoA-I), o HDL mimetici in pazienti affetti da sindrome coronarica acuta. Negli studi clinici in fase iniziale, è stato dimostrato che un ciclo di 5 settimane di questa terapia riduce rapidamente le placche aterosclerotiche, come valutato dall'ecografia intravascolare. L'obiettivo della terapia HDL acuta è stabilizzare rapidamente i pazienti a rischio significativo di sviluppare infarto del miocardio, avviandoli contemporaneamente con farmaci ipolipemizzanti convenzionali e altri agenti già noti per ridurre il rischio di infarto del miocardio.

Questo progetto di ricerca clinica è progettato per studiare la sicurezza e le proprietà farmacologiche di un breve peptide sintetico mimico dell'apolipoproteina A-I (apoA-I), denominato peptide 5A (o peptide 5A). Questo peptide 5A può potenzialmente essere utilizzato al posto dell'apoA-I ricombinante nella terapia HDL acuta e presenta diversi potenziali vantaggi rispetto all'uso dell'apoA-I ricombinante. Quando il peptide 5A è combinato con la sfingomielina, il complesso viene chiamato complesso peptide-lipide Fx-5A. Fx-5A è stato specificamente progettato per rimuovere il colesterolo cellulare in eccesso tramite il trasportatore ABCA1, che si ritiene sia una delle principali funzioni anti-aterogeniche delle HDL. Inoltre, è stato dimostrato che il complesso peptide-lipide mobilizza il colesterolo dei macrofagi nei modelli animali. Fx-5A riduce notevolmente lo sviluppo della placca aterosclerotica nei modelli preclinici, come nei topi carenti di apoE, diminuendo anche il reclutamento dei macrofagi e la formazione di cellule schiumose nel modello del collare di coniglio. Separatamente, i modelli animali hanno dimostrato che Fx-5A può anche ridurre al minimo l'infiammazione associata a malattie come l'asma, la colite e la malattia renale cronica.

L'attuale progetto di ricerca è concepito come uno studio di fase 1A, in aperto, di aumento della dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una singola infusione endovenosa del complesso peptide-lipide Fx-5A a 4 diverse dosi in soggetti sani soggetti. Ciascuna delle 4 coorti di dosaggio (2,5, 5,0, 10,0 e 20,0 mg/kg) arruolerà 4 soggetti.

Per ciascuna coorte di dosaggio, ci sono tre fasi distinte di questo studio: screening, intervento e follow-up.